惡性腫瘤風險指數與腫瘤標志物用于盆腔包塊良惡性診斷的臨床價值

曾磊

(成都市第一人民醫院 體檢部，四川 成都 610016)

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·論 著·

惡性腫瘤風險指數與腫瘤標志物用于盆腔包塊良惡性診斷的臨床價值

曾磊

(成都市第一人民醫院 體檢部，四川 成都 610016)

目的:探討兩種卵巢癌腫瘤標志物糖類抗原125(CA125)和人附睪分泌蛋白4(HE4)聯合卵巢惡性腫瘤發病風險模型(ROMA)在盆腔包塊早期良惡性診斷中的價值。方法：選擇2013年12月至2015年6月來我院進行檢查后診斷為盆腔包塊并擬進行手術治療的124例患者作為試驗組，另選擇我院體檢中心同期體檢合格的健康女性36例為對照組，采用酶聯免疫吸附法測定所有受試者外周血中CA125和HE4的水平，并結合ROMA，將試驗組患者分為高危組和低危組。將預測結果與患者病理檢測結果相對比，判斷惡性腫瘤風險指數聯合腫瘤標志物用于盆腔包塊良惡性診斷的臨床價值。結果：健康對照組中27例處于絕經前，9例處于絕經后。124例患者中有77例絕經前患者，47例絕經后患者；根據124例患者的組織病理學結果，盆腔良性疾病78例，惡性疾病46例；盆腔良性疾病患者的CA125和HE4水平均顯著低于盆腔惡性疾病患者(P<0.05)；根據ROMA判斷，絕經后38例惡性疾病中34例判斷為高危，敏感性達89.47%，9例良性疾病中7例判斷為低危，特異性達77.78%；絕經前8例惡性疾病中7例判斷為高危，敏感性達87.50%，69例良性疾病中65例判斷為低危，特異性達94.20%。結論：惡性腫瘤風險指數聯合腫瘤標志物CA125和HE4可以有效鑒別盆腔包塊的良惡性，敏感性和特異性高，可以作為盆腔包塊早期鑒別的臨床手段。

糖類抗原125； 人附睪分泌蛋白4； 卵巢癌； 盆腔包塊

盆腔包塊的出現是由于盆腔炎癥反應沒有得到及時治療，導致盆腔出現組織學改變。包塊可能出現在女性的各個年齡階段，其早期診斷至今仍然是難題。雖然大多數盆腔包塊是良性病變，但并不能完全排除惡性病變的可能。而卵巢惡性腫瘤的出現如不能及早發現、及時治療，對患者的康復和預后都非常不利[1]。因此，近年來越來越多的研究集中在尋找早期甄別盆腔包塊良惡性的有效方式上。其中，腫瘤標志物檢測以其低創快速的特點越發受到重視。糖類抗原125(CA125)是一種被廣泛認可的腫瘤標志物[2]。但由于其單獨使用時特異性和敏感度較低，在一定程度上應用受到限制。人附睪分泌蛋白4(HE4)是目前大熱的腫瘤標志物[3]，HE4在正常卵巢組織中低表達，且表達不受月經的影響，可以提高檢測的敏感性。有研究[4]表明，聯合CA125和HE4可以最大程度地提高檢測的敏感性。2009年卵巢惡性腫瘤發病風險模型(ROMA)[5]被首次提出，ROMA作為一種數學模型，可以通過合理的數理計算推算出患者罹患惡性腫瘤的風險。本研究旨在探討兩種卵巢癌腫瘤標志物CA125和HE4聯合ROMA在盆腔包塊早期良惡性診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源于2013年12月至2015年6月來我院進行檢查后診斷為盆腔包塊并擬進行手術治療的患者，按照嚴格的納入標準和排除標準進行篩選后得到符合標準的124例作為試驗組。124例患者年齡32～52歲，平均(44.3±8.5)歲。記錄患者年齡、經期狀態等基本資料以及手術前外周血液中兩種腫瘤標志物(CA125、HE4)的表達水平和手術后盆腔包塊的組織病理學結果。本研究采用的診斷標準為2012年國際婦產科聯盟大會上提出的盆腔包塊診斷標準[6]。排除標準：(1) 既往出現過卵巢癌；(2) 有惡性腫瘤或其他累及心肝肺腎主要臟器的疾病者；(3) 雙側卵巢或子宮已被切除者。

另選擇我院體檢中心同期體檢合格的健康女性36例為對照組，年齡31～54歲，平均(44.7±7.5)歲。兩組患者年齡等基本資料差異無統計學意義，具有可比性(P>0.05)。

1.2 血樣采集和檢測

所有患者行手術前3 d和健康受試者均采集空腹外周靜脈血10 ml，于-20 ℃條件下冷凍。采用CA125 ELISA試劑盒(上海豐壽生物科技有限公司)測定血清中CA125表達水平，HE4 ELISA試劑盒(上海豐壽生物科技有限公司)測定血清中HE4表達水平。相關檢測步驟均按照試劑盒使用說明書嚴格執行。

所有試驗組患者均接受手術探測和治療，取患者盆腔包塊病理切片進行檢查。所有患者的病理切片由本院同一組腫瘤病理專家進行診斷甄別。對于良性盆腔包塊行囊腫切除術；對于惡性腫瘤患者行腫瘤細胞減滅術，并按國際婦產科聯盟大會上提出的分期標準對腫瘤進行分期。本研究以患者盆腔包塊的病理檢查結果為良惡性判斷金標準。

1.3 統計學處理

本研究采用該模型提出的閾值，絕經前為11.4%，絕經后為29.9%。若最終預測概率超過閾值，則視為高危，否則視為低危。分別計算絕經前患者和絕經后患者的預測概率，以及ROMA區分盆腔包塊良惡性的特異性、敏感性以及陰、陽性預測值(PPV、NPV)。采用中位數和四分位數對計數資料進行描述，采用秩和檢驗對其進行檢驗，以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者的基本情況和疾病分布

健康對照組中27例處于絕經前，9例處于絕經后。根據試驗組患者卵巢組織切片病理學檢查結果顯示，所有患者疾病狀況分布如表1所示。本研究選取的124例患者中77例為絕經前，年齡32～41歲，平均35.7歲；47例處于絕經后，年齡40～52歲，平均49.5歲。根據病理學檢查結果，124例患者中78例為良性疾病，年齡32～46歲，平均41.6歲；46例為惡性疾病，年齡44～52歲，平均47.4歲。惡性腫瘤患者年齡(47.4歲)顯著大于良性疾病患者(41.6歲)(P<0.05)，且惡性疾病患者中絕經后患者所占比例(82.6%)顯著高于良性疾病的絕經后患者所占比例(11.5%)(P<0.05)。按國際婦產科聯盟大會上提出的分期標準對腫瘤進行分期，得到Ⅰ～Ⅱ期患者19例，Ⅲ～Ⅳ期患者27例。

表1 試驗組患者基本情況和疾病分布 例

注：括號內為百分率

2.2 患者外周血CA125和HE4水平

所有受試者外周血清中CA125和HE4水平見表2。對照組和盆腔良性疾病患者的CA125和HE4水平均顯著低于盆腔惡性疾病患者，差異具有統計學意義(P<0.05)。而盆腔良性疾病患者與對照組的CA125和HE4水平差異無統計學意義(P>0.05)。盆腔良性疾病患者絕經前血清CA125水平顯著低于絕經后(P<0.05)，但是絕經前后患者的HE4水平差異無統計學意義(P>0.05)；盆腔惡性疾病患者絕經前血清CA125和HE4水平均顯著低于絕經后患者(P<0.05)。根據病理分期結果，卵巢癌不同分期患者的CA125和HE4水平差異有統計學意義，Ⅰ、Ⅱ期患者血清CA125和HE4水平均顯著低于Ⅲ、Ⅳ期患者(P<0.05)。

2.3 ROMA模型聯合CA125、HE4對盆腔包塊良惡性預測結果

采用ROMA模型將全部患者劃分為高危和低危。本研究124例患者絕經前患者77例(69例盆腔良性疾病，8例盆腔惡性疾病)，絕經后患者47例(9例盆腔良性疾病，38例盆腔惡性疾病)。ROMA將絕經后38例惡性疾病中34例判斷為高危，敏感性高達89.47%，9例良性疾病中7例判斷為低危，特異性達77.78%；將絕經前8例惡性疾病中7例判斷為高危，敏感性高達87.50%，69例良性疾病中65例判斷為低危，特異性達94.20%。

3 討 論

盆腔包塊可能出現在女性的各個年齡階段，其早期診斷至今仍然是難題。雖然大多數盆腔包塊是良性病變，但并不能完全排除惡性病變的可能。而卵巢惡性腫瘤的出現如不能及早發現、及時治療，對患者的康復和預后都非常不利。目前臨床常用的卵巢癌診斷方式主要包括以下3種：婦科三合診、盆腔影像學檢查和血清腫瘤標志檢測[8]。這3種診斷方式各有優缺點，現在使用的診斷金標準仍然是創傷大、操作困難、存在風險的組織病理學檢查。因此，現在越來越多的研究重點聚焦在檢測方便、快捷的血清腫瘤標志物上。

CA125是已經被廣泛使用的評估盆腔包塊良惡性的腫瘤標志物，但是在臨床應用中發現，CA125水平升高還與腹膜炎癥反應有關，因此，包括子宮內膜異位癥在內的其他盆腔良性病變也有可能導致CA125表達增加。同時還有研究[9]表明，對于出現早期上皮性卵巢癌的患者來說，其體內出現CA125水平增加的幾率僅有50%。由此，都提示CA125單獨作為評估盆腔包塊良惡性的標志物是不理想的。

表2 外周血清中CA125和HE4水平

組 別例數CA125/U·ml-1中位數范圍P值HE4/pmol·L-1中位數范圍P值盆腔惡性疾病組46(37.1)153.634.5～235<0.001a<0.001b114.657.3～3125<0.001a<0.001b盆腔良性疾病組78(62.9)21.58.3～153.20.084a42.521.6～170.20.184a健康對照組3619.45.4～73.538.616.5～89.3盆腔良性疾病組 絕經前69(88.5)13.68.3～76.3 絕經后9(11.5)31.512.6～153.20.00539.642.1～170.242.1521.6～153.60.064盆腔惡性疾病組 絕經前8(17.4)54.334.5～364.5 絕經后38(82.6)257.4173.6～2351<0.00173.257.3～923.5295.6208.5～3125<0.001卵巢癌分期 Ⅰ+Ⅱ期19(41.3)74.3234.5～265.4 Ⅲ+Ⅳ期27(59.7)312.6158.4～23510.00294.257.3～672.5209.5105.4～31250.004

注：aP為與健康對照組比較，bP為與盆腔良性疾病組比較

HE4的出現在一定程度上彌補了CA125單獨作為標志物的缺陷。既往研究[10]表明，HE4在早期上皮性卵巢癌患者體內過量表達，而同時又不在正常卵巢組織中表達。HE4作為腫瘤標志物的優勢還體現在，其在不同組織學類型的上皮性卵巢癌中的表達水平具有差異，同時，HE4的表達水平并不受月經周期和雌性荷爾蒙分泌的影響。在本研究中，通過對比盆腔良性病變和惡性病變患者體內HE4和CA125水平可以發現，盆腔良性疾病患者的CA125和HE4水平均顯著低于盆腔惡性疾病患者。但當我們進一步比較不同病變絕經前后患者體內這兩種標志物水平時發現，盆腔良性疾病患者絕經前血清CA125水平顯著低于絕經后，但是絕經前后患者的HE4水平差異無統計學意義。由此印證HE4的表達水平并不受月經周期和雌性荷爾蒙分泌的影響。因此當我們同時應用CA125和HE4來作為腫瘤標志物時，可以提高診斷的敏感性和特異性。CA125和HE4的表達還可以從一定程度上反映腫瘤細胞的病理分期。Ⅰ、Ⅱ期患者血清CA125和HE4水平均顯著低于Ⅲ、Ⅳ期患者，說明卵巢癌患者病理分期越高，此二者的表達水平越高。反過來，通過測定此二者的表達水平可以預測患者的治療結局和預后。

ROMA模型的建立使臨床工作者可以不再使用單一的CA125和HE4閾值來作為判斷包塊良惡性的指標，只需要將兩者的測量值代入計算公式即可獲得預測概率。ROMA與目前大熱的RMI相比，不僅操作更加簡便，且不需要操作人員人為判斷聲像學檢測結果，可以提高判斷的準確性。本研究中124例患者采用ROMA模型進行甄別時，敏感性、特異性、PPV和NPV都可以達到85%以上。但是本研究中絕經后患者采用ROMA模型進行甄別時，ROMA的特異性和NPV不太理想，這可能與絕經后組的樣本容量(47例)較小有關。同時，絕經后的良性疾病被錯誤地分辨為高危的2例患者中有1例為成熟性畸胎瘤合并糖尿病，糖尿病的存在是否會影響HE4和CA125的檢測結果還不得而知，有待將來的研究進一步加以驗證。

綜上所述，惡性腫瘤風險指數聯合腫瘤標志物CA125和HE4可以有效鑒別盆腔包塊的良惡性，尤其對絕經前患者更加適用，敏感性和特異性高，可以作為盆腔包塊早期鑒別的臨床手段。

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Clinical value of malignant tumor risk index and tumor markers in diagnosis of benign and malignant pelvic mass

ZENG Lei

(PhysicalExaminationDepartment，theFirstPeople’sHospitalofChengdu，Chengdu610016，China)

Objective： To investigate the value of combination of two kinds of ovarian cancer tumor markers HE4 and CA125 and risk model of ovarian malignant tumor(ROMA)in the diagnosis of benign and malignant tumor in early stage of pelvic mass. Methods: 124 patients with pelvic mass coming to our hospital for surgery treatment were selected. The levels of HE4 and CA125 in peripheral blood of all patients were determined by enzyme- linked immunosorbent assay. The patients were divided into high risk group and low risk group by ROMA model. Compare the predicted results with the pathological results to evaluate the clinical value of combined tumor markers and ROMA in diagnosis of benign and malignant pelvic masses. Results: there were 77 premenopausal patients and 47 postmenopausal patients in 124 patients. According to the pathological results， there were 78 cases of pelvic benign diseases， 46 cases of malignant diseases. CA125 and HE4 levels in patients with pelvic benign disease were significantly lower than those in patients with pelvic malignant disease(P<0.05). According to ROMA model， 34 cases in 38 cases of postmenopausal malignant disease patients were high risk， and the sensitivity was 89.47%; 7 cases in 9 cases of benign disease judged as low risk， specificity reached 77.78%. The 7 cases in 8 cases of premenopausal malignant disease patients were high risk， and the sensitivity was 87.50%; 65 cases in 69 of benign disease cases judged as low risk， specificity reached 94.20%. Conclusion: The risk index of malignant tumor and CA125 and HE4 can effectively identify the benign and malignant pelvic masses， with high sensitivity and specificity， and can be used as a clinical tool for early identification of pelvic mass．

CA125; HE4; ovarian cancer; pelvic mass

2016- 03- 15

2016- 07- 11

曾磊(1965-)，女，四川成都人，副主任醫師。E- mail：heyanfei2015@qq.com

曾磊.惡性腫瘤風險指數與腫瘤標志物用于盆腔包塊良惡性診斷的臨床價值[J].東南大學學報:醫學版，2016，35(6)：965- 969.

R737.31

A

1671- 6264(2016)06- 0965- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.06.028