體外診斷試劑臨床試驗倫理問題案例探討*

邢曉敏，鄧 蕊

(山西醫科大學人文社會科學學院，山西 太原 030001，1165758715@qq.com)

體外診斷試劑臨床試驗倫理問題案例探討*

邢曉敏，鄧 蕊

(山西醫科大學人文社會科學學院，山西 太原 030001，1165758715@qq.com)

從臨床試驗受試者的利益出發，分析了臨床試驗標準操作規程與方案相違背、臨床試驗因統計出現問題而失敗、不必要的重復抽血加大對受試者的傷害這幾個案例中的倫理問題，建議體外診斷試劑臨床試驗的相關研究人員把握科學性與倫理性，提高臨床試驗質量，切實保障受試者的權益。

體外診斷試劑；臨床試驗；受試者權益；醫學倫理學

體外診斷試劑，是指按醫療器械管理的體外診斷試劑，包括在疾病的預測、預防、診斷、治療監測預后觀察和健康狀態評價的過程中，用于人體樣本體外檢測的試劑、試劑盒、校準品、質控品等產品。可以單獨使用，也可以與儀器、器具、設備或者系統組合使用[1]。根據產品風險程度由低到高，體外診斷試劑分為第一類產品、第二類產品、第三類產品[1]。

大量的體外診斷試劑投入臨床試驗，因各種原因引發的倫理問題接踵而至，這些問題值得我們進行深入探討。本文嘗試對幾個臨床試驗案例進行分析，以供各方探討，共同為解決臨床試驗倫理問題貢獻力量。

1 臨床試驗標準操作規程與方案相違背

案例一：在某項檢測阿司匹林是否受用的體外診斷試劑臨床試驗方案中，免除受試者知情同意的說明中標明“使用臨床剩余樣本”，但在試驗SOP(標準操作規程)中卻寫明“研究者確認入選排除標準，分發量杯，收集受試者尿液樣本5ml”。這樣的操作過程顯而易見是有意收集，并非使用臨床剩余樣本，此處矛盾。

在此案例中，試驗操作違背了“使用臨床剩余樣本”的規定，其實是對受試者的一種欺騙，在受試者并不知情的情況下，額外采樣，用于非治療目的的臨床試驗，此行為損害了受試者的知情同意權。

筆者試從以下兩方面分析此案例。一方面，從受試者的角度來看。參加此類體外診斷試劑臨床試驗，多數受試者被蒙在鼓里，不知道自己已經“被”參加了臨床試驗，不知道何時自己就“被”多抽了一管血，多留了一些尿樣，多做了一些檢查，更不清楚自己的血液等樣本將被用在何處、如何處理，不知道自己已經完成了從“患者”到“受試者”的角色轉變。在一切都“不知道”的前提下，試驗到底用的是“剩余樣本”還是“有意收集的樣本”，自然也無從知曉，受試者的知情權無法保障，同意權更是無從談起。另一方面，從研究中心倫理委員會的角度來看，目前體外診斷試劑臨床試驗知情同意的現狀不甚理想。一般情況，體外診斷試劑申辦方以“臨床上使用測定后的剩余標本”“與患者不發生接觸”“試驗結果僅用于統計、分析、比對，不用于臨床診斷”等為由，得出“對受試者幾乎沒有風險”的結論，進而向研究中心倫理委員會遞交免除倫理會議審查和免除受試者知情同意的申請，倫理委員會一般都會同意這兩項免除，而進行快速審查。快速審查只需2名委員同意即可，時間短，程序簡單，幾乎沒有后期跟蹤審查。臨床試驗方案的快速瀏覽，跟蹤審查的缺乏，導致倫理委員會忽視了細小的試驗步驟對受試者基本權利的損害。

“多抽了一管血”或“多留了一些尿樣”等，這些看似無關緊要的醫學行為已然損害了受試者的合法權益。體外診斷試劑額外的血樣采集會帶來受試者身體上的短暫疼痛，血樣本或尿樣本還包含受試者的個人信息，未經受試者同意，若有其他用途，還可能帶來受試者隱私的泄露，從而侵犯其隱私權。此外，體外診斷試劑臨床試驗若使用受試者的數據進行研究，應給其合理的補償，在無知情同意的情況下，受試者的依法補償權也無法得到保護。

此案例問題的出現，反映了從事臨床試驗的人員法律意識和倫理意識的薄弱，在科學數據和商業利益的驅動下，忽視了數據的源頭——受試者的權益。從更深的層面來講，申辦方或研究人員還未完全理解“臨床試驗”的本質和最終意義。

2 臨床試驗因統計出現問題而失敗

2.1 樣本量不足

案例二：某糖化血紅蛋白體外診斷試劑臨床試驗共選取稍多于200例的樣本，除去因違反入選標準或其他原因而脫落和剔除的樣本外，恰好整整200例樣本準備納入統計分析集。但在統計分析中，有個別異常值未能進行回歸分析，所以，回歸分析時樣本例數少于200例，不滿足二類體外診斷試劑最小樣本量200例的要求，無法得出有效結論。

分析：糖化血紅蛋白檢測試劑盒用于檢測人體內糖化血紅蛋白占血紅蛋白總量的百分比，屬于“用于蛋白質檢測的試劑”，屬于第二類體外診斷試劑。《體外診斷試劑臨床研究技術指導原則》明確規定了對臨床研究樣本量的要求，“申請人或臨床研究者應根據產品臨床預期用途以及與該產品相關疾病的臨床發生率確定臨床試驗的樣本量和樣本分布，在符合指導原則有關最低樣本量要求的前提下，還應符合統計學要求……第二類產品：臨床試驗的總樣本數至少為200例”[2]。此條目說明，最低樣本量只是前提，還應根據臨床預期用途，相關疾病的臨床發生率、統計學要求等來設計樣本量，并有參考文獻作支撐。

目前，大多體外診斷試劑臨床試驗方案沒有科學地計算樣本量，僅在最小樣本量的要求下適當擴大。申辦方會因為經費、人力、物力投入等問題，不愿過多納入受試者。此案例由于沒有科學預估樣本量，試驗完成后可用于統計的樣本量不足，導致臨床試驗的失敗。

在此體外診斷試劑臨床試驗中，受試者需要簽署知情同意書后，現場進行指尖采血，對受試者有一定的創傷。從保護受試者的核心權益出發，若因樣本量不足而導致臨床試驗失敗，致使受試者承受額外的有創之痛，這是有悖倫理原則的。

2.2 統計過程出現錯誤

案例三：某進行定量檢測的體外診斷試劑，進行偏倚估計的數據分析。申辦方根據試驗試劑和對比試劑的檢測結果，建立回歸方程并分析。根據線性回歸方程計算在某醫學決定水平處的預期偏倚和預期偏倚的95%置信區間，并判斷偏倚是否可以接受。但是，在分析時，錯誤頻出。其一，未做絕對偏倚圖和相對偏倚圖。[3]其二，回歸分析時，X軸和Y軸順序顛倒。X軸應為對比試劑的檢測結果，Y軸應為試驗試劑的檢測結果，但是，統計時，X軸和Y軸順序錯誤。其三，回歸分析時，未做散點圖。沒有以試驗試劑每次測定值為Y軸與相對應的對比試劑每次測定值為X軸，做散點圖。其四，計算醫學決定水平處預期偏倚估計值的95%置信區間的方程式錯誤。最后自然無法得出正確的臨床試驗結論。

造成上述情況的原因包括：第一，缺乏專業的統計人員參與。相對于藥物和醫療器械臨床試驗，體外診斷試劑臨床試驗周期短、成本低、流程相對簡單，從初始的方案設計到最終的統計分析，基本都由申辦方完成，為了省事或省錢而沒有聘請獨立的統計專業人員。非專業人員對統計原理沒有系統深入地理解，容易出現公式運用的錯誤。第二，統計方對整個臨床試驗方案不熟悉。從統計結果可以看出，統計人員只參與了最后的數據處理與統計分析，并沒有貫穿臨床試驗的始終，甚至是對臨床試驗GCP知識一無所知，只是完成最后的統計部分。臨床試驗是一門專業的領域，不結合每項試驗的特殊性而做出的統計分析無法得出有效的結論。

部分體外診斷試劑生產企業成立時間短，產品開發與研究人員經驗不足、責任心缺乏，試驗方案尚未經過充分科學論證就進入臨床試驗階段，致使受試者承受了不必要的代價。

3 不必要的重復抽血加大對受試者的傷害

案例四：在某體外診斷試劑臨床試驗中，要求按1∶1的比例選擇糖尿病和非糖尿病受試者，進行糖化血紅蛋白的檢測。方案要求在同一天，先抽取受試者靜脈血，用醫療機構常規方法進行靜脈血糖化血紅蛋白檢測，檢測結果備用；再抽取受試者指尖全血，分別用試驗試劑和對比試劑進行指尖血糖化血紅蛋白檢測。而臨床試驗方案規定，只有當試驗試劑和對比試劑檢測結果不一致時，才使用靜脈血檢測結果進行確認。即，如果考核試劑與對比試劑檢測結果相一致，靜脈血檢測結果就沒有用武之地了。

在此臨床試驗中，抽取受試者靜脈血屬于使用本可替代的風險過度手段的行為，這樣的方案設計加大了對受試者的傷害。

體外診斷試劑臨床試驗樣本量大，系統誤差小，對每位受試者都進行第三方驗證的備用檢測，額外傷害會覆蓋極大人群。雖然存在系統誤差，但是對于檢驗合格的體外診斷試劑而言，出現與對比試劑結果不一致的情況極少，即需要用到靜脈血糖化血紅蛋白驗證的情況極少。根據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》，體外診斷試劑臨床試驗，除罕見病及用于突發公共衛生事件的體外診斷試劑外，所需的樣本量極大，最少的二類體外診斷試劑也要200例。而且靜脈血采集量一般比指尖采血量要多，風險也大，受試者所受的傷害已經遠遠超過了該臨床試驗本身的目的和需求。

考慮到體外診斷試劑臨床試驗的科學性和倫理性，當試驗試劑和對比試劑結果不一致時，應采用一個恰當有效的第三方試劑進行驗證。筆者認為，采用第三方試劑驗證應具備以下三個特點：第一，選用臨床上公認的，檢測效果確認的和試驗試劑同質的體外診斷試劑(可以是不同的化學檢測方法)。第二，采血方式應與試驗試劑相同。例如，在此案例中，都應采取指尖全血。第三，注意試驗順序的合理性。試驗試劑與對比試劑檢測在前，若結果不一致，則使用第三方試劑驗證。此案例采用的指尖血，采血和檢測都非常快，若看出檢測結果不一致，再使用之前抽到的指尖血馬上進行第三方試劑驗證。考慮到此類檢測速度快，可以達到一次抽取，即可完成全部試驗的效果，最大程度上減輕了受試者所承受的風險和傷害。

4 結論

目前，相較于藥物和醫療器械臨床試驗而言，國內體外診斷試劑臨床試驗發展還不成熟。在臨床試驗領域，體外診斷試劑臨床試驗起步較晚，法律法規不完善，在實際工作中遇到的諸多問題找不到法律依據，申辦方往往要參考藥物和醫療器械臨床試驗的相關法規，來進行體外診斷試劑臨床試驗。以受試者為核心，是倫理審查的內在精髓，更多從事臨床試驗的人員，要能透過現象看本質，切實保護受試者的安全和合法權益。

[1] 體外診斷試劑注冊管理辦法[EB/OL].(2014-07-30)[2017-06-20].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/103757.html.

[2] 體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則(2014)[EB/OL]. (2014-09-11)[2017-06-20].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/106241.html.

[3] 北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導原則(2016年版)(征求意見稿)[EB/OL]. (2016-02-01)[2017-06-20].http://www.fredamd.com/bjfda/6248.html.

2017-08-13〕

〔修回日期2017-10-06〕

〔編 輯 張 茜〕

CasesStudyonEthicalIssuesinClinicalTrialsofInVitroDiagnosticReagent

XINGXiaomin,DENGRui

(CollegeofHumanitiesandSocialSciences,ShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001,China,E-mail: 1165758715@qq.com)

From the interest of subjects in clinical trials, this paper analyzed the ethical issues of the following cases. It included that the standard operating procedures of the clinical trial were contrary to the programs;the clinical trials failed because of statistical problems;unnecessary duplication blood increased the damage to subjects. It is recommend that relative researchers of the clinical trials of in vitro diagnostic reagent should grasp the scientificity and ethicality, improve the quality of clinical trials and effectively protect the rights and interests of subjects.

In Vitro Diagnostic Reagent;Clinical Trial;Rights and Interests of Subjects;Medical Ethics

教育部人文社科規劃基金(12YJA720003)；山西省高等學校哲學社會科學研究項目(2014319)；國家社科基金項目(14BFX161)

R-052

A

1001-8565(2017)11-1375-03

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.11.14