脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白研究進(jìn)展

李 杰，胡衛(wèi)紅

脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白研究進(jìn)展

李 杰，胡衛(wèi)紅

脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白（adipocyte fatty acid binding protein, FABP4/A-FABP/aP2）是主要表達(dá)在脂肪細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的小分子胞漿蛋白，近年來研究發(fā)現(xiàn)其在人體多種細(xì)胞及組織中均可檢測到表達(dá)，并通過多種信號途徑參與疾病發(fā)生發(fā)展，而小分子FABP4抑制劑在動物模型疾病治療中初見成效。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對近年FABP4與疾病的研究進(jìn)行綜述，旨在為FABP4相關(guān)疾病的診治提供新的研究線索和方向。

脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白；信號途徑

脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白（adipocyte fatty acid binding protein, FABP4/A-FABP/aP2）是廣泛表達(dá)于哺乳動物許多組織和細(xì)胞內(nèi)的小分子蛋白，近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)其在細(xì)胞分化、代謝及炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，并參與多種代謝性疾病、腫瘤、自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。筆者就FABP4及與疾病的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為疾病的預(yù)防、早期診斷和治療提供參考依據(jù)。

1 FABP4概述

脂肪酸結(jié)合蛋白（fatty acid-binding proteins，F(xiàn)ABPs）是分子量約為15 kD的胞漿蛋白，廣泛表達(dá)在人體多種組織和細(xì)胞內(nèi)，可逆性地結(jié)合飽和及不飽和脂肪酸及其他配體，參與脂肪酸的轉(zhuǎn)運、代謝和儲存。人體中至少有10種FABPs亞型，因具有序列同源性，其蛋白結(jié)構(gòu)和配體結(jié)合特性極為相似。FABP4是FABPs家族中最具特征性的一種，主要由脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，基因定位于人類第8號染色體，由4個外顯子和3個

內(nèi)含子組成，包括3個順向和1個倒置的脂肪特異性增強(qiáng)子1（fat-specific element 1，F(xiàn)SE1）元件、1個FSE2元件和1個甘油-3-磷酸脫氫酶基因，其編碼的蛋白質(zhì)含132個氨基酸，相對分子量為14.6 kD。FABP4的表達(dá)受胰島素和胰島素樣生長因子1（insulinlike growth factor 1，IGF-1）、地塞米松和脂肪酸、過氧化物酶體增殖物活化受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ ，PPARγ）及PPARγ激動劑的正調(diào)節(jié)。其主要功能為調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，參與炎性反應(yīng)、細(xì)胞生長及分化；脂肪細(xì)胞源性FABP4是血脂、血糖代謝紊亂，胰島素敏感性下降的關(guān)鍵因子；巨噬細(xì)胞源性FABP4可促進(jìn)動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展；卵巢顆粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞源性FABP4參與細(xì)胞自身生長、分化和凋亡。

2 FABP4相關(guān)疾病

2.1 FABP4與代謝綜合征 代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，包括肥胖、高血糖、血脂異常等，發(fā)病機(jī)制尚未明確。脂肪細(xì)胞能夠通過分泌多種活性肽、脂肪酸，影響體重、胰島素敏感性、脂類代謝及血管功能。FABP4-/-小鼠脂肪分解減少、脂肪形成增加，并且使胰島素敏感性增加，Maeda等[1]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP4和FABP5基因均不表達(dá)小鼠可免于高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖形成，胰島素敏感性高于FABP4或FABP5單一不表達(dá)的小鼠，而FABP4-/-小鼠體重卻明顯增加，提示FABP4或其介導(dǎo)的脂質(zhì)因子信號途徑參與脂質(zhì)代謝紊亂并調(diào)節(jié)胰島素的分泌。一項為期5年的前瞻性研究表明，血清基礎(chǔ)FABP4水平可作為獨立因子預(yù)測未來五年發(fā)生MS的可能性[2]。美國明翰心臟研究中心展開的一項大規(guī)模橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，血清FAPB4水平升高與身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、胰島素抵抗增加，血脂代謝紊亂有關(guān)[3]。對基因蛋白網(wǎng)絡(luò)多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP4與8種致肥胖基因功能上密切相關(guān)，F(xiàn)ABP4的4個基因位點的非同義單核苷酸多態(tài)性（non-synonymous single nucleotide polymorphisms，nsSNPs）形成對應(yīng)的4種等位基因改變，從而發(fā)揮不同的生物作用，如介導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生、減弱蛋白激酶活性、脂質(zhì)運輸、膽固醇平衡、炎性反應(yīng)等[4]。

2.2 FABP4與心血管疾病 在動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）斑塊及泡沫細(xì)胞中存在FABP4的表達(dá)，且在載脂蛋白E（apolipoprotein，APOE）-/-的小鼠模型中，F(xiàn)ABP4表達(dá)缺陷小鼠可減緩巨噬細(xì)胞聚集及AS斑塊形成的速度[5]。Furuhashi等[6]研究發(fā)現(xiàn)，使用小分子FABP4抑制劑（BMS309403）可明顯縮小AS模型鼠的病變面積。Xu等[7]認(rèn)為抑制巨噬細(xì)胞中FABP4表達(dá)可通過增加細(xì)胞內(nèi)單不飽和脂肪酸的濃度減輕巨噬細(xì)胞的炎性反應(yīng)作用。某些前炎性因子如氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，oxLDL）可以上調(diào)巨噬細(xì)胞中FABP4的表達(dá)，進(jìn)一步誘導(dǎo)膽固醇和甘油三脂在細(xì)胞中聚集，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，形成AS的病理改變。頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)后的動脈粥樣硬化斑塊中FABP4表達(dá)量與斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)，且表達(dá)量高的患者術(shù)后3年內(nèi)發(fā)生心血管事件的風(fēng)險是低表達(dá)量人群的2倍[8]。血管平滑肌細(xì)胞功能異常在AS形成中亦有重要作用，已發(fā)現(xiàn)外源性FABP4可通過絲裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）途徑誘導(dǎo)人冠狀動脈血管平滑肌細(xì)胞增生和遷移[9]。美國的一項大規(guī)模的前瞻性研究提示，F(xiàn)ABP4的濃度可預(yù)測未來10.7年內(nèi)發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險[10]，國內(nèi)上海的一項大樣本研究也表明，F(xiàn)ABP4水平與心力衰竭有關(guān)[11]。排除年齡、性別和肥胖的影響，血清FABP4水平與平均動脈壓呈正相關(guān)，有高血壓家族史者血清FABP4水平升高[12]。此外，F(xiàn)ABP4與左心室收縮及舒張功能障礙有關(guān)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP4是某些心血管事件的始動因素，因此FABP4有可能成為未來心血管疾病預(yù)防的新目標(biāo)分子。

2.3 FABP4與多囊卵巢綜合征 多囊卵巢綜合征（polysistic ovary syndrome，PCOS）是影響育齡婦女健康最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、無排卵性不孕、肥胖及高雄激素血癥。因病因復(fù)雜，至今其確切的發(fā)病機(jī)制尚未被闡明。胡振興等[13]應(yīng)用U133A基因芯片技術(shù)對中國漢族PCOS婦女卵巢顆粒細(xì)胞進(jìn)行基因篩查，發(fā)現(xiàn)FABP4在PCOS患者卵巢顆粒中表達(dá)明顯增加。Doganay等[14]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者血清中FABP4的水平顯著高于正常對照組，并且與BMI、胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)。Wang等[15]對FABP4基因的啟動子1000 bp和全部4個外顯子進(jìn)行特異性擴(kuò)增，發(fā)現(xiàn)PCOS患者基因啟動子區(qū)域一個多態(tài)性位點的基因型與對照組有顯著差異，因此FABP4可能成為PCOS的新候選基因。Hu等[16]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，顆粒細(xì)胞中FABP4信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）水平高于亦正常組，體外培養(yǎng)顆粒細(xì)胞中FABP4 mRNA的表達(dá)量與加入的外源性睪酮、胰島素、羅格列酮的濃度有關(guān)。Karakas等[17]認(rèn)為血清中FABP4與PCOS肥胖、胰島素抵抗、炎性反應(yīng)有關(guān)，而胰島素增敏和降脂療法并不影響血中FABP4的水平。而AbaliR等[18]認(rèn)為FABP4與肥胖密切相關(guān)，排除BMI的影響后，PCOS組血FABP4水平與正常對照無差異。綜上，F(xiàn)ABP4與PCOS的臨床表現(xiàn)及內(nèi)分泌紊亂有關(guān)，可能是通過影響顆粒細(xì)胞功能進(jìn)而引起排卵障礙，但確切的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

2.4 FABP4與腫瘤 Ohlsson等[19]采用免疫熒光法檢測膀胱腫瘤組織切片，發(fā)現(xiàn)FABP4表達(dá)量與腫瘤細(xì)胞異型性和侵襲能力有關(guān)。Boiteux等[20]進(jìn)一步研究證實惡性程度高的膀胱腫瘤組織中FABP4 mRNA和蛋白的表達(dá)水平下降，過氧化物酶體增殖物活化受體在基因轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)FABP4蛋白的表達(dá)。然而Uehara等[21]研究發(fā)現(xiàn)，外源性FABP4可提高體外培養(yǎng)條件下膀胱癌細(xì)胞的侵襲能力，這一作用可能是通過與脂肪酸結(jié)合或者磷脂酰肌醇3 激酶-蛋白激酶（phosphatidylinositol 3 kinase-serine/threonine kinase，PI3K-Akt）途徑實現(xiàn)的。Nieman等[22]在卵巢癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移研究中發(fā)現(xiàn)在脂肪細(xì)胞與癌細(xì)胞交接處存在FABP4的表達(dá)，F(xiàn)ABP4表達(dá)缺陷小鼠轉(zhuǎn)移瘤的生長能力下降。惡性膠質(zhì)瘤中存在FABP4表達(dá)，惡性程度越高的組織表達(dá)量越高[23]。此外，F(xiàn)ABP4可能通過MAPK途徑參與了口腔鱗狀上皮細(xì)胞癌的生長[24]。檢測腫瘤組織中的FABP4的水平可能提示腫瘤的惡性程度及預(yù)后，并為腫瘤靶向藥物研制提供新的研究思路。

2.5 FABP4與呼吸道疾病 研究者們一直致力于探索FABP4與氣道炎性疾病的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，參與哮喘發(fā)生的Th2型細(xì)胞因子白細(xì)胞介素4（interleukin 4， IL-4）、IL-13可增加氣道上皮細(xì)胞中FABP4表達(dá)，而Th1型干擾素則作用相反[25]。Ghelfi等[26]認(rèn)為，許多氣道炎性疾病與新生血管形成有關(guān)，其中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管形成的關(guān)鍵因子，VEGF過表達(dá)促進(jìn)小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞中FABP4表達(dá)，而FABP4-/-小鼠表現(xiàn)為血管新生及內(nèi)皮細(xì)胞增殖能力下降，檢測哮喘患者細(xì)支氣管中FABP4的表達(dá)高于正常人，從而提出FABP4可能是哮喘氣道重塑過程的重要細(xì)胞因子。動物實驗發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP4表達(dá)缺陷的小鼠可免于哮喘和氣道炎性反應(yīng)的發(fā)生。Maver等[27]研究肺灌洗細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)FABP4與肺結(jié)節(jié)病的發(fā)生有關(guān)。在肺發(fā)育不良患者支氣管周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells，ECs）、肺巨噬細(xì)胞、支氣管肺泡中均可檢測到FABP4表達(dá)。

2.6 其他 血管新生發(fā)生在許多生理及病理過程中，如生長、生殖、創(chuàng)傷愈合、腫瘤生長等，其中ECs發(fā)揮了重要作用。FABP4表達(dá)缺陷的臍靜脈ECs凋亡易感性明顯增加、細(xì)胞遷移及生成毛細(xì)血管網(wǎng)的能力下降，與下調(diào)P38蛋白、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）表達(dá)和SCF/c-kit信號途徑有關(guān)[28]，這些途徑同樣可以解釋FABP4對氣道ECs的影響。另外，在腎臟和心臟的毛細(xì)血管及小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中也有FABP4表達(dá)，生理條件下，F(xiàn)ABP4僅在腎小管周圍毛細(xì)血管和靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，而不表達(dá)在腎小球和動脈內(nèi)皮細(xì)胞。Tanaka等[29]報道，腎小球中FABP4的異常表達(dá)、尿中FABP4的排泄率與蛋白尿、腎功能不全有關(guān)。

綜上所述，F(xiàn)ABP4通過脂質(zhì)代謝、炎性反應(yīng)、信號傳導(dǎo)等途徑參與人體多種疾病的發(fā)生發(fā)展，但其確切機(jī)制尚未闡明，目前FABP4抑制劑在疾病動物模型應(yīng)用中已初見成效，為疾病預(yù)防與治療提供了新的研究方向。未來仍需多層次的深入研究及多學(xué)科的密切合作，逐步探索FABP4在生命活動及疾病發(fā)展中的意義。

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（2016-12-14收稿2017-01-18修回）

（本文編輯 付 輝）

Research progress on adipocyte fatty acid binding protein

LI Jie and HU Weihong.
Department of Gynaecology and Obstetrics, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China
Corresponding author: HU Weihong, E-mail: weihong19@163.com

Adipocyte fatty acid binding protein (FABP4/A-FABP/aP2) is a micromolecular cytoplasmic protein mainly expressed in adipose cells and macrophages. Recent studies have shown that the expression of FABP4 can be detected in a variety of human cells and tissues, it can be involved in the occurrence and development of diseases through multiple signaling pathways, and small molecule inhibitors of FABP4 has achieved initial success for the treatment of disease in animal models. The author looked up the related litetatures, and reviewed the recent studies of FABP4 and diseases, which aimed to provide a new research clue and direction for the diagnosis and treatment of FABP4 releated diseases.

adipocyte fatty acid binding protein; signaling pathways

Q547

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.03.012

100039 北京，武警總醫(yī)院婦產(chǎn)科

胡衛(wèi)紅，E-mail: weihong19@163.com