生物可降解冠狀動脈支架的研究進展

馬宏宇，金至賡，李 屹，劉惠亮

生物可降解冠狀動脈支架的研究進展

馬宏宇，金至賡，李 屹，劉惠亮

目前，經皮冠狀動脈介入治療仍是治療冠心病的主要手段，且藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES）植入術是大多數行經皮冠狀動脈治療患者的首選方法。雖然DES已經具備抑制血管內膜增生，降低支架內再狹窄、靶病變血運重建（target lesion revascularization，TLR）發生率等優點，但是仍有嚴重隱患如晚期支架血栓、支架斷裂，以及具有內皮覆蓋不完全的風險。生物可降解支架可克服以上的種種不足，筆者將主要對其材料、優缺點及目前臨床研究進展作一綜述。

可降解藥物洗脫支架；介入治療；冠狀動脈

目前，經皮冠狀動脈介入仍是治療冠心病的主要手段，且藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES）植入術是大多數行經皮冠狀動脈治療患者的首選方法，具有良好的治療效果，但金屬支架永久滯留在冠狀動脈血管內，不僅改變冠狀動脈的正常結構，還會阻礙被治療血管的自我塑形與重構，從而增加支架內再狹窄及血栓形成的風險。同時對患者今后行磁共振檢查也會造成影響，并存在較高出血風險，但生物可降解支架可克服以上的種種不足。早在20世紀90年代初，就有學者提出可降解支架的概念，近10年來，隨著心梗患者趨向年輕化，人們對生物可降解支架的關注也越來越多。目前，可降解支架技術已經逐漸發展成熟，許多支架模型已通過了臨床預試驗和臨床試驗，筆者主要對其材料、優缺點及目前臨床研究進展進行綜述。

1 可降解支架的材料

理想中的生物可降解支架材料應既具有良好的支撐力，能保證中短期內血管不會回縮，又能在一定時間內可完全吸收，無不良反應。因此，可降解支架材料需要在保證縱向支撐力的前提下，盡可能的輕薄。而臨床上對可吸收支架的最佳吸收時間尚未統一定義，多數完全吸收的時間不超過3年。目前實驗中的生物可降解支架主要有以下幾種材料。

1.1 聚乳酸為基礎材料的支架 聚乳酸是目前最常用的生物醫學材料，其體內吸收的原理是由巨核細胞吞噬降解成可溶性單體，進入三羧酸循環代謝（tricarboxylic acid cycle，TCA cycle），最終生成水和二氧化碳，這個過程在體內降解通常需要2～3年[1]。對于大多數現有的聚乳酸支架，支撐厚度為150 mm，而最新研制的聚乳酸生物可降解支架最薄的可減至100 mm。研究顯示，聚乳酸可降解支架的支架徑向力強度可與金屬DES媲美，其剛植入血管后，徑向強度可達1200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），在體內水解1年后，其徑向力仍可達到800 mmHg[2]，完全能夠保證中短期內血管不會回縮。臨床上第一種在人體內使用的生物可降解支架——Igaki-Tamai支架（日本Igaki Medical Planning公司）就是以聚乳酸為基礎材料制成的。通過對Igaki-Tamai支架在人體內的臨床研究表明，大部分支架在3年內可完全降解[3]。而在該試驗的隨訪研究中，50 例患者中失訪2例，心源性死亡1例，非心源性死亡6例，心肌梗死4例；1、5、10年靶病變血運重建（target lesion revascularization，TLR）事件發生率分別為16.0%、18.0%、28.0%，2例明確為支架內血栓形成[4]。該試驗證明了聚乳酸為基礎材料的Igaki-Tamai支架是安全有效的。

1.2 鎂、鐵等為基礎材料的支架 鎂是一種能夠提高支架徑向強度的金屬元素，也是另一種常用的生物可降解支架的研制材料。以鎂為材料研制的第一代可降解支架為鎂裸支架，無抗血管內皮細胞增殖的表面藥物涂層，因為理論上鎂材料所制可降解支架的降解過程中，可形成具有抗血栓形成作用的負電荷。鎂材料的優點在于能在徑向支撐力不變的情況下，保持較高的金屬支撐力，并使支架更加輕薄。根據鎂可降解支架成分的不同，其在人體內完全降解為無機鹽的時長為2～12個月，但支架最少可在血管內提供9～12個月徑向支撐力[5，6]。目前研制的鎂材料可降解支架主要有德國Biotronik公司提供的AM-1支架，其主要由93.0%的鎂和7.0%的其他金屬構成，支架鋼梁厚度165 μm。該公司出品的第二代AMS-2支架，雖仍為裸支架，卻成功地將支架的厚度縮減至120 μm。而第三代鎂可降解支架告別了裸支架，給支架表面加上0.07 μg/mm濃度的聚丙醇-聚乳酸和紫杉醇藥物涂層，重新命名為藥物洗脫可吸收金屬支架（drug-eluting absorbable metal scaffold，DREAMS）[7]。除鎂以外的其他金屬材料，如新一種鐵錳合金支架（Fe35Mn）目前正在研究中，該支架的厚度大約130 μm[8]。

1.3 其他材料的可降解支架 美國Reva Medical公司研制的REVA支架是一種新型酪氨酸聚合物制成的生物可降解支架，該支架的基礎化學結構為碘化對羥基苯丙酸環。該材料可在人體內降解，并進入TCA cycle，最終轉換成無害的水和二氧化碳。據文獻[9]報道，該支架的徑向支持力時間不少于6個月，在體內完全降解的時間為24～36個月。Reva Medical公司研制的第一代REVA 生物可降解支架，運用滑鎖的設計理念，支架柱間無絞合點，該設計能夠有效減少聚合物材料的用量，加快體內降解的進程，縮短支架降解時間，并能克服以往可降解支架因絞合點降解而引起的支架變形的弊端，減少了心血管不良事件的發生率；第一代REVA支架的研制過程中，其動物實驗選擇在健康豬模型上進行，實驗為期55個月，實驗中的一系列血管內超聲結果發現植入REVA支架的靶血管管腔面積逐漸增大，顯示了良好的效果[10]。并且在其后的人體臨床試驗RESORB研究中，25例血管造影結果顯示有單支冠狀動脈病變的患者植入此支架后，最小管腔直徑由（0.88±0.39）mm增至（2.76±0.36）mm，獲得了良好的效果，與目前金屬支架的獲益相似。然而，在RESORB試驗隨訪的4～6個月期間TLR發生率增大，為了解決這一問題，Reva Medical公司的第二代REVA支架將滑鎖的設計改進為更先進的螺旋滑鎖設計，并在支架表面加用雷帕霉素的藥物涂層，成為了DREAMS[11]。Ideal支架（美國Bioabsorbable Therapeutics公司）是在研究中的另一種生物可降解支架，由聚丙醇酐聚乳酸纖維制成的，以水楊酸和多聚酯類為基礎架構，支架表面有8.3 μg/mm雷帕霉素涂層，支架厚度為175 μm，在體內完全降解為水楊酸鹽、水和二氧化碳，降解時間6個月[12]。在第一代Ideal支架的小樣本臨床研究中發現，其管腔丟失率較高，內膜抑制作用不足，原因是支架藥物攜帶量不足和藥物釋放過快導致了內膜形成增加。故第二代IDEAL支架優化了支架結構，增加攜帶藥物劑量，減慢藥物釋放，目前新一代的IDEAL支架正在臨床試驗中，并且即將在臨床推廣。

2 可降解支架的優勢和不足

2.1 優勢 與金屬的不可降解支架相比，生物可降解支架在冠狀動脈治療中具有眾多優勢:（1）可減少晚期支架內再狹窄風險，在可降解支架治療急性冠狀動脈綜合征的早期隨訪中，記錄了可降解支架能降低靶血管的血運重建和主要不良心血管事件的發生率。由于可降解支架的可降解性，血管內無異物長期滯留，從而大大降低了晚期和極晚期支架血栓的形成風險[13]。（2）多種血管內成像分析提示，可降解支架植入后能提高血管內斑塊的穩定性。（3）對長病變及多個支架植入術時可降解支架具有不可比擬的優勢，在治療冠狀動脈長病變或彌漫性病變時，支架的總長度是支架內血栓形成的重要風險因素。而可降解支架的可溶解性使這種風險大大降低。（4）最新的實驗表明，與金屬支架相比，可降解支架植入后，導致小側支血管永久性閉塞的發生率大大降低[14]。（5）在相關光學相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）與血管內超聲（intravenous ultrasound，IVUS）檢查中發現，可降解支架完全被吸收后，血管的管腔也相應擴大[15，16]。（6）可降解支架在計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查時不產生偽影，更利于冠狀動脈血管成像（CT angiograph，CTA）等檢查。（7）減輕患者的心理壓力。（8）可能會縮短現行抗血小板藥物使用時間。

2.2 不足 較之于金屬不可降解支架，盡管生物可降解支架在理論上具有很多優點，但由于目前技術條件限制，可降解支架仍存在很多不足:（1）目前生物可降解支架臨床資料仍然較少，且缺乏冠狀動脈多支病變及復雜病變的臨床應用研究數據作支持。（2）可降解支架的厚度比金屬支架大，其發展趨勢應該是在保證支架有足夠支撐力的基礎上越薄越好，而以聚乳酸為基礎材料的可降解支架厚度一般均在150 μm以上，其他材料的可降解支架厚度也大多在120～130 μm，相對而言，第二代金屬DES的厚度僅為60～90 μm[17]。支架厚度過大，會使冠狀動脈內血流通過受限，并且過厚的支架不能用于治療左主干及一些小分支血管病變；在治療冠狀動脈復雜病變或長病變時，如果支架厚度過大會對有效管腔面積產生影響。（3）由于可降解支架的材料原因，可降解支架過度擴張而支架斷裂的風險比金屬DES大。（4）而臨床上仍未有對可降解支架植入術后的抗血小板藥物應用的試驗研究，對抗血小板的藥物治療方案仍未有統一指南，而大部分可降解支架的研究仍采用術后常規雙抗治療1年的方案[18]。

3 可降解支架的應用現狀

目前全球有多個品牌的生物可降解支架正在研發中，但僅有兩種支架已獲歐盟認證（European conformity，CE）可用于治療冠狀動脈疾病: 生物可降解血管支架系統（bioresorbable vascular scaffold system，BVS）支架和DESolve支架。目前尚無可降解支架通過美國食品和藥物管理局批準用于冠狀動脈疾病的治療。

3.1 BVS生物可降解支架 目前研究最廣泛的生物可降解BVS支架，是一種以左旋聚乳酸為骨架、右旋聚乳酸為涂層、依維莫司為抗增殖藥物的生物可降解支架，其支架支柱的厚度為150 μm，在血管內全部降解大約需要3年時間[19]。一項前瞻性ABSORB Cohort A臨床試驗研究中，30例患者成功植入BVS支架率為94.0%，而患者術后6個月造影復查及血管內超聲分析提示，可降解支架內面積平均減少約11.8%，平均血管內膜的新生面積僅為（0.30±0.44）mm2，全部患者術后5年的電話隨訪中發現，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發生率僅為3.4%，其中有1例發生非Q波性心肌梗死，無TLR事件發生，無遠期支架內血栓形成[20]。該試驗能夠了解第一代BVS生物可降解支架在新發冠狀動脈病變中的應用情況，也為下一代BVS生物可降解支架提供了改進方向。隨著臨床試驗的改進，第二代BVS重新設計了支架臂，增加了徑向強度，并優化了藥物涂層。在另一項評估第二代BVS可降解支架應用情況的ABSORB Cohort B研究中，該試驗采用了OCT評價可降解支架植入術后支架情況，術后6個月OCT復查時發現，患者支架管腔面積無明顯變化，這間接證明了可降解支架植入術后6個月內，患者冠狀動脈的管腔面積擴大與其初始管腔大小無關。而通過對該試驗患者術后2年的隨訪發現，第二代BVS可降解支架植入術后總MACE發生率為9.0%[21]。ABSORB EXTEND研究是另一項關于BVS支架的國際性多中心研究，該試驗計劃納入全球800例患者，包括長病變和小血管病變患者[22]，目前該試驗結果顯示，共入選512例，在術后隨訪1年，其中缺血引起的MACE和TLR的發生率分別為4.3%和4.9%，而其中支架內血栓形成的概率僅為0.8%[23]。而Mattesini等[24]的隨機對照試驗主要比較了BVS生物可降解支架和第二代DES治療冠狀動脈復雜病變的療效，結果表明兩者并無明顯統計學差異，這直接證實了BVS可降解支架在人體的應用是安全、可靠、有效的。

3.2 DESolve生物可降解支架 另一種CE認證、商用的可降解支架是DESolve支架，其是由諾維莫司涂層的左旋聚乳酸為結構的生物可降解支架，其在體內的降解產物為西羅莫司。支架柱厚度是150 μm，有95.0%的支架可在1年后被完全吸[25]。與其他可降解支架相比，擁有更大的擴張范圍，減少了支撐斷裂的風險。在第一次應用于人體試驗中表明，其6個月的隨訪期內具有較低內膜的增生率。1年的隨訪時間內，15例患者中有1例死亡、1例發生靶血管源性的心肌梗死及1例因支架近端再狹窄導致的TLR，且無血栓形成[26]。在另一項多中心、前瞻性的DESlove Nx 臨床研究中，通過統計123例患者6個月內臨床事件發生率發現，該支架植入術后MACE發生率為3.3%，且未發生支架內血栓，此外，隨訪發現管腔面積幾乎保持不變[27]。其最新改進型支架正在臨床研究中。

4 展 望

由于生物可降解支架相較于金屬支架在支架再狹窄、血栓形成等方面更具優勢，對患者的臨床獲益更大。在不久的將來，其臨床應用會更加廣泛。目前，國內生物可降解支架的大型臨床試驗仍在進行中。相信隨著臨床試驗及相關材料研究的不斷進行，生物可降解支架會逐漸成為冠狀動脈治療的主流，有望替代DES為廣大患者帶來福音。

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（2017-12-07收稿2017-02-06修回）

（本文編輯 羅發菊）

Research progress on biodegradable stents

MA Hongyu, JIN Zhigeng, LI Yi, and LIU Huiliang.
Department of Cardiology, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China
Corresponding author: LIU Huiliang, E-mail: lhl518@vip.sina.com

The percutaneous coronary interventional therapy is still the principal means of treatment of coronary heart disease, drugeluting stents (DES) is one of the most patients who suffer coronary artery, the preferred method of treatment. Although DES has been able to inhibit neointimal hyperplasia, reduce the incidences of stent restenosis and target lesion revascularization (TLR), but there are still serious hidden dangers, such as the risks of late stent thrombosis, stent fracture and not completely covered with endothelium. Biodegradable stent can overcome the shortcomings of the above, and this article will focus on making a review on its materials, advantages and disadvantages, and clinical research progress.

biodegradable drug-eluting stent; interventional therapy; coronary artery

R54

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.03.013

100039 北京，武警總醫院心內科

劉惠亮，E-mail: lhl518@vip.sina.com