癲癇合并精神障礙神經影像學的研究進展

何忠瓊 喻 良 蔣宇超 Benjamin Klugah- Brown 羅 程* 堯德中#

1(電子科技大學信息醫學研究中心，神經信息教育部重點實驗室，成都 610054)2(電子科技大學附屬四川省人民醫院神經內科，成都 610072)

癲癇合并精神障礙神經影像學的研究進展

何忠瓊1喻 良2蔣宇超1Benjamin Klugah- Brown1羅 程1*堯德中1#

1(電子科技大學信息醫學研究中心，神經信息教育部重點實驗室，成都 610054)2(電子科技大學附屬四川省人民醫院神經內科，成都 610072)

癲癇合并精神障礙是常見的精神疾病，但目前人們對其發病機制尚不十分明確，患者反復受到其困擾，生活質量受到嚴重影響。神經影像技術為研究腦部結構和功能等的改變提供一種獨特的途徑。以癲癇合并抑郁、癲癇合并焦慮、癲癇性精神分裂樣精神病和癲癇合并注意力缺陷- 多動障礙為主，對目前基于神經影像學對這些精神障礙的研究結果進行綜述,以期為癲癇合并精神障礙的發病機制和臨床研究拓展思路。

癲癇；抑郁；焦慮；注意力缺陷- 多動障礙；神經影像學

引言

癲癇患者容易伴發多種類型的精神障礙，如抑郁障礙、焦慮障礙以及人格障礙等。就其發病率來說，伴發抑郁障礙最高可達30%，焦慮障礙為10%～25%，人格障礙為1%～2%[1]。盡管癲癇合并精神障礙是很常見的疾病，但人們對其的認識在很長一段時間內不是很清楚。目前，多模態神經影像的快速發展為研究人員研究和認識癲癇合并精神障礙提供了機會。通過多種無創腦成像技術，可以深入地探索人腦結構與功能，常見成像技術包括磁共振成像(magnetic resonance image, MRI)、腦電圖、腦磁圖等。其中，對于MRI的研究方法有基于體素的形態學分析、基于彌散張量成像的白質纖維素追蹤以及基于功能MRI的腦連接腦網絡分析等。近年來，功能磁共振數據廣泛地應用于臨床和科研之中，主要的分析方法[2]包括：刻畫腦區局部的成像指標，如局部一致性(ReHo)、局部信號的時空一致性(FOCA)[3]、低頻振幅(ALFF)和功能連接密度(FCD)等；以及關注全局性特征腦網絡分析，如聚類分析(CA)、獨立成分分析方法(ICA)、不同尺度水平的腦區功能連接分析(FC)、動態因果連接分析(DCA)等方法。近年來，相關研究人員采用不同的方法對多種癲癇合并精神障礙的疾病都有研究，取得了一定進展。下面對4種常見的癲癇合并精神障礙類型的主要研究進行綜述。

1 癲癇合并抑郁的影像學研究

癲癇合并抑郁是最常見的癲癇合并精神障礙疾病。研究表明，癲癇和抑郁癥兩種疾病具有共病現象[4]。一般來說，癲癇病人比普通人群患抑郁障礙的概率高5～20倍，而抑郁患者比普通人群患癲癇的概率高4～7倍[5]。目前利用神經影像手段已經發現，癲癇合并抑郁患者的海馬、杏仁核、額葉、顳葉等區域存在腦結構異常及神經遞質、糖代謝的異常。

在2000年，Quiske等就發現海馬硬化的癲癇患者貝克抑郁量表(beck depression inventory，BDI)分數高于那些海馬無損的顳葉癲癇患者[6]。有研究人員使用MRI研究發現，癲癇合并抑郁患者的海馬體積減少[7]。Finegersh等人指出，顳葉癲癇患者的海馬萎縮與抑郁癥有關[8]。但是也有研究表明，癲癇患者的雙側海馬的體積對抑郁表現的貢獻存在一定的差異，即左側海馬體積的減少程度比右側海馬更容易導致抑郁癥[9]。但是，當海馬存在嚴重的萎縮時，海馬的病理改變與癲癇合并抑郁癥無關[10]。海馬的體積減少是內側顳葉癲癇的主要病理起源，同時，海馬萎縮帶來的功能改變也是顳葉癲癇合并抑郁的一個主要因素，但當海馬嚴重萎縮后，海馬的體積大小就不能反映抑郁的嚴重程度。

很多研究表明杏仁核參與了人類情緒，它的結構改變會導致情緒功能障礙[11]。早期MRI研究發現，雙側杏仁核體積增大與心境惡劣有關，而左側杏仁核的擴大與抑郁癥相關[12]。在癲癇中，杏仁核體積與癲癇合并抑郁癥的嚴重程度也存在正相關的關系。Tebartz和Frodl等人提出了一個可能的機制: 血管體積增加從而導致了杏仁核的體積增加，加劇了杏仁核對負性情緒的處理而導致抑郁[13- 14]，這與之前發現抑郁癥患者杏仁核的血流量增加的結果類似[15]。也有人提出另一種癲癇合并抑郁的可能機制：下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)功能失調。癲癇發作與誘導抑郁癥的應激性事件可致HPA軸功能亢進，過度的HPA軸功能亢進可使海馬和杏仁核的結構變化，而海馬硬化以及萎縮等病變使其對HPA軸的抑制作用減弱[15- 16]。

Lin等發現，顳葉癲癇患者的雙側額葉、眶額、顳側和枕葉區等皮質變薄[17]。Bernhard等人的研究也表明，患者雙側額葉、顳側和扣帶皮質厚度減少[18]。盡管有這些明確的解剖異常的特點，但皮質厚度和癲癇合并抑郁癥之間的關系還有待進一步研究[13]。Rebecca等用基于體素的形態學分析 (voxel- based morphometry , VBM) 對腦結構的MRI圖像分析得出，眶額皮層、雙側扣帶回和丘腦在顳葉癲癇中起調節作用，這些區域的異常和情緒障礙有關[19]。在功能成像方面,20年前Bromfield等人進行了腦代謝和部分性癲癇合并抑郁癥患者的研究[20]，研究人員用18F- 2- 脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描(18fluoro- 2- deoxyglucose positron emission tomography, FDG- PET)對比研究了抑郁癥患者大腦區域的糖代謝情況,發現額葉區域的糖代謝減退。Gilliam等通過FDG- PET發現抑郁癥的發生也與顳葉癲癇的顳葉代謝減退有關[21]。Salzberg等使用統計參數圖(statistical parametric mapping, SPM)分析FDG- PET圖像，發現眶額低代謝與抑郁癥有關聯[22]。靜息狀態下FDG- PET的研究表明，抑郁患者的一些大腦區域代謝減退，包括背側和腹內側前額葉皮層、頂下小葉和后扣帶皮質等，而邊緣和旁邊緣結構代謝亢進，如膝下扣帶皮層、杏仁核、海馬和腦島[23- 24]一項PET研究發現，抑郁患者5羥色胺受體的結合能力在額葉、顳葉、邊緣皮層等區域降低，而顳葉癲癇患者在顳葉、杏仁核、海馬、腦島和丘腦等區域5羥色胺受體的結合能力也受到抑制[25]，而Victoroff等指出癲癇患者雙側額葉和顳葉區域的葡萄糖代謝減退與癲癇合并抑郁有關[26]。Chen等對初次接受治療的有抑郁癥狀的顳葉癲癇患者分析其靜息態的fMRI圖像發現，前額葉邊緣系統的腦網絡連接降低，而在邊緣系統和角回的腦網絡連接增加，其情緒調控網絡受損[27]。

基于神經影像學的研究發現，癲癇合并抑郁患者位于邊緣系統的海馬和杏仁核是主要的異常部位，可能是因其共同參與了情緒的產生、識別和調節。其他異常部位也涉及部分額葉和顳葉，以及與其相聯系的紋狀體、皮層和丘腦。但具體的發病機制有待進一步研究。

2 癲癇合并焦慮的影像學研究

焦慮和抑郁都屬于精神障礙，因此類似于癲癇合并抑郁，有研究表明焦慮和癲癇之間也存在雙向共病的關系[28]。恐懼是癲癇合并焦慮最常見的癥狀[29]。與癲癇合并抑郁相比，癲癇合并焦慮似乎受到的關注更少[30]。

大多數研究表明，杏仁核參與了顳葉癲癇放電，同時似乎也是焦慮癥狀產生的一個重要結構。Satishchandra等基于fMRI的研究證實，杏仁核異常和焦慮或恐慌癥有關系[31]。顳葉癲癇和焦慮癥都發現具有杏仁核體積降低的特點。Chapouthier等發現，在腦的某些區域的癲癇放電活動可直接導致陣發性焦慮，一般以恐慌的形式發作[32]。這些都可能說明，焦慮癥和癲癇共同的病理生理機制是在杏仁核。Vermetten等人指出，和杏仁核一樣，海馬也在焦慮和癲癇的生理病理方面扮演著一個重要角色。這可能是由于杏仁核負責處理來自邊緣和其他皮質結構的情緒刺激,它也是情感、認知和產生焦慮癥狀的內分泌成分的產生中心[33]。有研究顯示，顳葉癲癇合并焦慮不僅與杏仁核相關，還與前扣帶回、眶額皮層和其他邊緣結構有關[34]。一項基于fMRI的研究發現，焦慮癥患者的前扣帶活性減少[35]。另一項關于fMRI的研究報告稱，前扣帶皮層的活性增高與焦慮患者抗抑郁藥文拉法辛大幅度的削減有關[36]。Milad等認為，焦慮癥的神經回路模型主要側重于杏仁核-眶額回路。杏仁核產生恐懼反應，而眶額區與恐懼消退相關[37]。因此有觀點認為，眶額皮層、腦島和扣帶回對焦慮的調解很重要[38]。此外，癲癇患者的焦慮還會影響患者的其他方面，比如Michelle等人還提出，社交焦慮與癲癇發作嚴重程度呈正相關，因為他們常感到恥辱，怕人們的負面評價[39]。Franklin等使用PET、MRI其研究結果表明，焦慮會對癲癇患者術后言語能力以及記憶產生負面影響[40]。但是，總的來說癲癇患者以恐懼為主要表現的焦慮機制并沒有得到徹底的研究[41]，一方面既往的研究對此重視不夠，另一方面對癲癇合并焦慮的研究沒有系統的方法[42]。

癲癇合并焦慮最主要異常的部位是杏仁核，這可能是由于杏仁核是恐懼的表達和獲得的中樞控制系統，也是恐懼信息處理和恐懼習得的關鍵部位。雖然該疾病的具體發病機制不清楚，但是杏仁核是個不可忽視的部位。

3 癲癇性精神分裂癥樣精神病的影像學研究

癲癇性精神分裂癥樣精神病(schizophrenia- like psychosis of epilepsy，SLPE)臨床上類似于精神分裂癥的典型癥狀，如心理病理障礙和認知障礙引起的偏執、幻覺[43]，這也是其被稱作癲癇性精神分裂癥樣精神病的原因[44]。然而，與精神分裂癥相比，SLPE相對缺乏陰性癥狀，精神分裂嚴重程度較低[45]。研究人員發現，不僅患癲癇之后得精神分裂的概率增高，得了精神分裂的患者患癲癇的概率也大大增加[46]。這可能說明其具有雙向性影響，也許有共同的發病機制。

Leonides等人利用腦磁圖對受試者進行視覺對象的工作記憶(working memory，WM)任務研究，發現精神分裂癥患者和SLPE患者的額葉和顳葉皮層有相似的功能認知異常現象。首先，該行為數據顯示精神分裂患者和SLPE患者在WM任務中正確率和反應時間是一樣的；其次，精神分裂癥患者和SLPE患者的MEG結果均顯示背外側前額葉活動過度而左顳葉活動降低[44]。一些關于腦結構的研究表明SLPE患者的顳葉體積減低[47- 48]；但是也有研究表明沒有在這些區域發現結構差異[49]，盡管采用的是相同的分析方法(VBM腦結構分析方法)。Tebartz在對MRI結構圖像進行分析后發現，對比無精神疾病共病的癲癇，SLPE患者顯示有杏仁核和海馬體積擴大[50]；但是SPLE患者及精神分裂癥患者的大多數神經影像學研究表明，在該區域的體積對比正常人群是減小[45]。因此，癲癇放電可能對海馬和杏仁核具有更為顯著的結構影響，但是合并有精神分裂癥樣的癥狀后，可能產生了更復雜的結構改變機制，這些需要進一步從多種角度去研究。在腦功能成像這方面，對SLPE的研究相對較少。一些研究人員使用單光子發射計算機斷層成像術(SPECT)和PET研究還指出，SLPE患者對顳葉功能的影響存在顯著的偏側性，即左顳葉的功能障礙比右顳葉嚴重[51]。

不少學者認為，SLPE是癲癇反復發作逐漸導致某種功能性改變，但其癥狀與精神分裂癥不同，似乎更接近于器質性精神障礙。目前，關于SLPE神經影像方面的研究資料有限，發病機制不明確，尚待進一步利用多模態的神經成像進行研究。

4 癲癇合并注意力缺陷- 多動障礙的影像學研究

注意力缺陷- 多動障礙(attention deficit- hyperactivity disorder，ADHD) 是一種常見的行為和情緒異常。臨床數據顯示30%～40%的癲癇患者同時患有ADHD，正常兒童患ADHD的概率為5%，而健康成人患有ADHD僅有2%～4%[52]。癲癇合并ADHD的具體機制目前尚不清楚。

Mac等人發現，ADHD患者的腦結構異常主要包括大腦皮層體積的減少、前額葉區域的不對稱性、以及小腦、胼胝體和尾狀核的萎縮[53]。而B. Her等根據VBM分析發現，癲癇合并ADHD的兒童患者和正常兒童相比，其額葉區域的灰質(包括感覺運動區，輔助運動區以及前額葉區域)增加，同時發現腦干體積減少[54]。筆者認為，額葉灰質體積的增加可能是由于額葉修剪能力衰減的結果，也可能是額葉形態學異常引起的。同時Kim等人對ADHD患者的研究指出，該類患者發病原因可能是由于額葉-紋狀體回路的相關腦區異常引起的，而額葉癲癇患者的某些特征與ADHD特征類似，因而認為額葉功能異常和額葉-紋狀體回路異常與癲癇共患ADHD有關[55]；而國內有研究卻發現，癇樣放電呈多病灶的癲癇患者ADHD檢出率(46．2%)較額區、顳區及中央區的癲癇患者ADHD檢出率高，也就是多病灶癇樣放電的患者ADHD的共患率明顯高于其他患者，而額區癇樣放電的患者ADHD的檢出率并無明顯增高趨勢[56]。多種抗癲癇藥物都對患者的行為和認知有影響，如傳統的苯巴比妥、卡馬西平都可導致注意缺陷，同時新型抗癲癇藥物中的托吡酯也可能導致注意缺陷和語言表達障礙，而左乙拉西坦目前被認為對認知無不良影響。另一方面，癲癇患者的首發年齡可能是影響癲癇患者是否會患ADHD的一個因素，有研究指出癲癇首發年齡與ADHD有很強的負相關性[56]。

與健康人群相比，癲癇患者的ADHD發病率明顯較高。癲癇合并ADHD的機制目前尚不清楚，腦結構與功能的改變、神經元損傷、神經遞質系統異常、抗癲癇藥物對腦的損傷、遺傳生物學因素、社會環境以及發作間期癇樣放電等都可能是其發病原因，但具體機制有待進一步研究。

5 總結

影像學近幾年的快速發展，為研究癲癇合并精神障礙提供了基礎，也為治療提供了一些依據。目前，利用神經影像學得到的結果，并不能確定為癲癇合并精神障礙的生物學標記，因為藥物也可能造成局部腦結構和功能的改變。在方法上,年齡、病史和病程等也可能導致小樣本的組間差異。因此，對于癲癇合并精神障礙的更深層次的解釋，需要采用標準化的研究模式和更大的樣本量,從局部和全腦的層次理解全腦的短程及長程結構和功能連接的異常[45]。此外，癲癇發作后的哪個時間點最容易合并相關精神病，何時給予抗精神疾病藥物，都需要聯合臨床和神經成像的研究者通過縱向設計來進行研究。這也有助于產生可重復的結果，更好地探索癲癇合并精神障礙的發病機制。

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The Neuroimage Research Progress of Psychiatric Comorbidities in Epilepsy

He Zhongqiong1Yu Liang2Jiang Yuchao1Benjamin Klugah- Brown1Luo Cheng1*Yao Dezhong1#

1(Center for Information in Medicine. Key Laboratory for NeuroInformation of Ministry of Education，School of Life Science and Technology， University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu 610054，China)2(Affiliated Hospital of University of Electronic Science and Technology of China·Sichuan Provincial People’s Hospital, Department of Neurology, Chengdu 610072, China)

Psychiatric comorbidities in epilepsy is a common mental disorder, but the mechanisms of those disorders are indefinite, and some patients are disturbed by this disease time and again, which greatly affects the quality of life in patients. The technologies of neuroimaging provide a unique approach to studying the abnormal cerebral structure and function. This article is to review recent studies of psychiatric comorbidities in epilepsy based on depression in people with epilepsy, anxiety in people with epilepsy, schizophrenia- like psychosis of epilepsy and attention deficit- hyperactivity disorder (ADHD) in people with epilepsy, aiming to expand the way of thinking about and understanding in clinical researches and in exploring mechanisms of psychosis of epilepsy．

epilepsy; depression; anxiety; ADHD; neuroimaging

10.3969/j.issn.0258- 8021. 2017. 03.012

2016-05-09， 錄用日期:2016-11-21

國家自然科學基金(81471638);國家重科學儀器設備開發專項(2013YQ490859)

R318

A

0258- 8021(2017) 03- 0342- 06

# 中國生物醫學工程學會高級會員(Senior member, Chinese Society of Biomedical Engineering)

*通信作者(Corresponding author)，E- mail: chengluo@uestc.edu.cn