新型口服抗凝血藥

●馮妍

新型口服抗凝血藥

●馮妍

血栓栓塞性疾病是一種常見的心腦血管疾病，抗凝血藥在預防和治療這一疾病中發揮了重要作用。新型口服抗凝藥與華法林相比更加有效預防血栓栓塞，顱內出血風險更低，還能降低死亡率，但高成本可能是其廣泛使用的障礙。

抗凝血藥；凝血酶；凝血因子Xa

血栓栓塞性疾病是一種常見的心腦血管疾病，是由血栓引起的血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器發生缺血和梗塞而引發機能障礙的各種疾病[1]，抗凝血藥在預防和治療這一疾病中發揮了重要作用。傳統的抗凝血藥華法林和肝素一直以來統領該市場，但隨著人口老齡化趨勢漸顯以及心血管疾病發病率的增加，現行抗凝金標準藥物已經不適應和滿足疾病的治療需求。本文介紹了幾種新型口服抗凝血藥。

1 達比加群酯

達比加群酯，是由勃林格殷格翰公司研制的直接凝血酶抑制劑，其通過與凝血酶的纖維蛋白特異性位點結合，阻斷纖維蛋白原裂解來抑制凝血酶的活性。該藥于2008在歐洲獲批上市，2010年在美國獲批上市，是繼華法林之后首個新型口服抗凝血藥，用于降低非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞的風險；治療深靜脈血栓形成（DVT）和肺動脈栓塞（PE），降低DVT和PE的復發風險；預防經歷髖或膝關節置換術的成年患者可能導致PE的DVT。

達比加群酯的獲批是基于RE-LY研究[2]，旨在比較兩種劑量的達比加群酯與調整劑量的華法林在房顫患者中的療效及安全性。研究表明，達比加群酯低劑量組在減少腦卒中和栓塞方面不劣于華法林，同時可以減少大出血事件的發生率；達比加群酯高劑量組在減少腦卒中和栓塞方面更優于華法林，且大出血事件的發生率與華法林相當。

2 利伐沙班

利伐沙班，是由拜爾公司研制的高選擇性凝血因子Xa抑制劑，其通過直接阻斷游離和結合狀態的Xa因子與底物相互作用，從而阻礙凝血酶的形成，抑制凝血酶活性。該藥于2008在歐洲獲批上市，2011年在美國獲批上市，用于降低非瓣性房顫患者的卒中和全身性栓塞的風險；治療DVT和PE，降低DVT和PE的復發風險；預防經歷髖或膝關節置換術的成年患者可能導致PE的DVT。

利伐沙班的獲批是基于ROCKET-AF研究[3]，旨在比較利伐沙班與調整劑量的華法林對非瓣膜病房顫患者腦卒中及栓塞預防的效果。研究表明，對于卒中高危的房顫患者，利伐沙班的抗栓療效不劣于華法林，嚴重出血方面二者無顯著性差異，而利伐沙班組顱內出血和致死性出血的發生率遠低于華法林，具有更好的安全性。

3 阿哌沙班

阿哌沙班，是由百時美施貴寶公司研制的高選擇性凝血因子Xa抑制劑，其通過高選擇性和可逆性抑制游離Xa因子的活性，阻礙凝血酶的形成，抑制凝血酶活性。該藥于2011在歐洲獲批上市，2012年在美國獲批上市，用于降低非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞的風險；預防經歷髖或膝關節置換術的成年患者可能導致PE的DVT； 治療DVT和PE，并且減少DVT和PE經初始治療后的復發。

阿哌沙班的獲批是基于ARISTOTLE研究[4]，旨在比較阿哌沙班與調整劑量的華法林對房顫患者卒中及其他栓塞事件的預防療效。研究表明，阿哌沙班在心房顫動患者血栓預防方面顯著優于華法林。

4 依度沙班

依度沙班，是由第一三共公司研制的凝血因子Xa抑制劑，其主要通過是直接與Xa因子活性部位結合，抑制凝血酶活性。該藥于2011年在日本獲批上市，用于預防大型外科手術術后的靜脈血栓栓塞，2015年在美國和歐洲獲批上市。

依度沙班的獲批是基于ENGAGEAF-TIMI48研究[5]，旨在比較依度沙班與華法林對房顫患者卒中的療效和安全性。研究表明，依度沙班兩個劑量組均優于華法林，而兩個劑量組之間的差別不大，而且高劑量依度沙班對房顫患者預防卒中較華法林更有效，但低劑量依度沙班的安全性（出血）似乎較華法林更優。

5 小結

總的來說，現有的四種新型口服抗凝藥與華法林相比更加有效預防血栓栓塞，顱內出血風險更低，還能降低死亡率，而輕微的胃腸道出血增加是可以應對的。但與華法林這一傳統藥物相比，新型口服抗凝藥臨床應用經驗少，價格高昂。因此，盡管新型口服抗凝藥因其高效安全方便的特點而有著良好的前景，但高成本可能是其廣泛使用的障礙。

（作者單位：東北制藥集團股份有限公司）

[1] 喬德永，霍建麗，楊天雨等. 抗血栓生化藥物的研究進展[J]. 藥用生物術，2009，16(5):477-480.

[2] Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et a1． Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]．N Engl J Med, 2009,361(12): 1139-1151．

[3] ROCKET AF STUDY INVESTIGATORS． Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation:rationale and design of the ROCKET AF study[J]． Am Heart J, 2010,159(3): 340-347．

[4] GRANGER CB, ALEXANDER JH, MCMURRAY JJ, et al． Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]． N Engl J Med, 2011, 365(11): 981-992．

[5] GIUGLIANO RP, RUFF CT, BRAUNWALD E． Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]． N Engl J Med, 2013,369(22): 2093-2104．