肥厚型心肌病相關基因的研究進展

●馬世澤 劉傳斌

肥厚型心肌病相關基因的研究進展

●馬世澤 劉傳斌

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種原發性心肌病，主要表現為心肌非對稱性肥厚和心室腔容積減小，是青少年和運動員猝死的首要病因，同時也是心衰的主要原因之一。HCM主要由基因突變引起，呈常染色體顯性遺傳。現已證實有超過27個基因1400余種突變可導致HCM，其中絕大部分是編碼肌小節結構蛋白的基因突變。此外，研究還證實有些HCM與線粒體基因突變有關，而一些修飾基因可影響HCM的表型。本文就HCM相關基因的研究進展作一個綜述。

肥厚型心肌病；基因；基因突變；機制

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）是以心肌非對稱性肥厚和心室腔容積減小為主要特征的原發性心肌病，發病率約為0.2%[1,2]。有研究估測，我國大約有100萬肥厚型心肌病患者[3]。HCM患者容易發生惡性心臟事件，是青少年和運動員猝死的首要病因，同時也是心衰的主要原因之一，年死亡率可達到3%～6%[4,5]。本文就HCM相關基因的研究進展作一個綜述。

1 HCM突變基因

1 .1編碼肌小節結構蛋白的基因

1.1.1 MYH7∶MYH7定位于染色體14q11.2-q13，全長約23kb，由40個外顯子組成，編碼β-肌球蛋白重鏈，其突變導致的HCM最為常見，約占總發病人數的25%～35%[6]。目前研究認為，攜帶MYH7基因突變的HCM患者表型多為“惡性”，表現為心肌肥厚程度重，發病年齡早，猝死率高[7]。

1.1.2 MYBPC3∶MYBPC3定位于染色體11p11.2，全長21kb，包含35個外顯子，編碼肌球蛋白結合蛋白C，其突變導致的HCM僅次于MYH7基因，約占HCM患者的20%～25%[8]。與其他基因相比，MYBPC3基因突變導致的HCM多為“良性”表型，表現為中年或晚年發病，且心肌肥厚程度較輕，惡性心律失常發生率低，心源性猝死少，預后較好[9]。

1.1.3 TNNI2∶TNNI2定位于染色體1q32，全長約17kb，有17個外顯子，編碼肌鈣蛋白T，其突變所引起的HCM約占總發病人數的3%～5%[10]。肌鈣蛋白T是一種鈣調蛋白，而肌纖維的收縮和舒張與Ca2＋濃度密切相關，因此，發生在該基因上的突變往往有較重的表型。

1.1.4 TNNI3∶TNNI3位于染色體19p13.2-q13.2，長約6.2kb，有8個外顯子，編碼肌鈣蛋白I，其突變所導致的HCM較少見[11]。

1.1.5 TPM1∶TPM1位于染色體15q22，含14個外顯子，編碼α-原肌球蛋白，其突變所致的HCM發生率小于5%[8]。α-原肌球蛋白在心室肌和骨骼肌中均有表達。

1.6 MYL2∶MYL2位于染色體12q23-q24，長約12kb，含7個外顯子，編碼肌球蛋白調控輕鏈，其突變所致的HCM發生率小于5%。肌球蛋白調控輕鏈對心肌細胞正常結構和功能的維持有重要意義，破壞MYL2基因可導致肌小節不能正確裝配。

1.2 修飾基因

研究發現，基因突變與臨床表型不是一一對應的關系，有相同基因突變的患者表型可以不同，即使在同一家系成員之間，患者的臨床表現、發病年齡、預后也有很大不同[12]。研究者們認為這與修飾基因有關。修飾基因自身不會導致HCM，也不是HCM所必須，但是它能增強或削弱致病基因的作用，進而影響HCM的臨床表型。

1.3 線粒體基因

線粒體是細胞生物氧化和能量轉換的重要場所，其內部含有一套獨立的遺傳系統，即線粒體 DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）。人類mtDNA包括16 569個堿基對。mtDNA幾乎不含內含子序列，其上發生的任何突變都會累及基因組中的重要功能區，進而影響氧化磷酸化過程，使ATP生成減少。心肌組織在ATP供應不足的情況下，會產生退行性變及代償性肥厚增生等病理改變，最終導致HCM[13]。

2 基因型與表型

目前，特定位點的突變與表型之間的關系仍然不明確。之前很多研究者都想找到與“良性”或“惡性”表型相關的基因型，但隨后都出現了例外，研究結果的重復性也不好。研究發現，基因突變與臨床表型不是一一對應的關系，有相同基因突變的患者表型可以不同，即使在同一家系成員之間，患者的臨床表現、發病年齡、預后也有很大不同[12]。目前學者們認為，HCM的臨床表型受多種因素的影響，可能是致病基因、修飾基因和環境共同作用的結果[14]。

3 作用機制

3.1 肌小節機械功能異常

HCM相關的基因主要定位在肌小節蛋白上，致病基因突變可影響肌小節蛋白的表達，進而影響心肌收縮功能。目前突變基因對肌小節的影響機制尚不清楚，主要有“毒性多肽學說”和“無效等位基因學說”兩種觀點[15]。

3.2 ATP酶活性異常

基因突變對ATP酶活性的影響是引起HCM的重要原因。MYH7基因編碼β-肌球蛋白重鏈，其發生突變可影響球狀頭部區S1的ATP酶結合位點和肌動蛋白連接位點，降低ATP酶活性和肌球蛋白與細肌絲的親和力，引起心肌興奮性下降、收縮力減低。此外，在線粒體基因突變導致的HCM中，因為氧化磷酸化復合體和膜轉運蛋白異常，ATP產能降低，心肌細胞活動所需能量供給不足。心肌組織在ATP供應不足的情況下，產生退行性變及代償性肥厚增生等病理改變，最終導致HCM[13]。

3.3 Ca2＋敏感性異常

心肌鈣蛋白可調節心肌的收縮和舒張，包含心肌鈣蛋白I、心肌鈣蛋白T和心肌鈣蛋白C共3個亞基，其中心肌鈣蛋白I可抑制肌球蛋白與肌動蛋白的偶聯，松弛心肌；心肌鈣蛋白T是與原肌球蛋白連接的亞單位，它將肌鈣蛋白C和肌鈣蛋白I連接到肌動蛋白和原肌球蛋白上，從而在肌纖維收縮和舒張過程中起到中介作用；心肌鈣蛋白C是僅有的與Ca2＋結合的亞單位，與Ca2＋結合后能促使細胞絲活化，引起肌纖維收縮。所以，發生在肌小節蛋白的基因突變均能使Ca2＋敏感性發生改變，進而影響肌動蛋白-肌球蛋白的相互作用，最終導致HCM。

4 存在問題與展望

目前，HCM的診斷主要還是依靠臨床表現、超聲心動圖和心臟磁共振，基因檢測作為HCM診斷的“金標準”，其在臨床中應用還不夠普及。此外，基因檢測結果在臨床上的意義仍不完全清楚，一方面攜帶了基因突變的患者并不是都有心肌病的臨床表現，另一方面，仍有30%～50%心肌病目前尚未找到相應的基因突變。因此，尋找新的致病基因仍將是今后工作的重要方向。同時，還有許多其他問題仍需要闡明，如∶（1）基因突變的位點、數量、種類與表型的關系；（2）突變基因引起心肌肥厚的具體機制；（3）HCM都還有哪些修飾基因參與；（4）修飾基因和環境因素對臨床表型分別起什么作用，到底有多大影響；等等。弄清楚上述問題，將有助于對HCM進行癥狀前診斷、危險分層、臨床表型預測和預后判斷，同時尋找新的有效的治療手段。

（作者單位：馬世澤，中國醫學科學院整形外科醫院；劉傳斌，中國人民解放軍軍事科學院院務部衛生部門診部）

[1] Elliott P M, Anastasakis A, Borger M A, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology(ESC).[J]. European Heart Journal, 2014, 35(39):2733-79.

[2] Biswas A, Das S, Kapoor M, et al. Epidemiology of cardiomyopathy - A clinical and genetic study of hypertrophic cardiomyopathy: The EPOCH-H study[J]. 2015, 1(2):143.

[3] Zou Y, Song L, Wang Z, et al. Prevalence of idiopathic hypertrophic cardiomyopathy in China: a population-based echocardiographic analysis of 8080 adults ☆[J]. The American journal of medicine, 2004, 116(1):14.

[4] Pantazis A, Vischer A S, Perez-Tome M C, et al. Diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy[J]. Echo Research &Practice, 2015, 2(1):R45-R53.

[5] 肖嫣, 盧超霞, 劉亞欣,等. 應用二代測序篩查家族性肥厚型心肌病的基因譜、基因型表型分析及隨訪研究[J]. 中國循環雜志, 2014(z1).

[6] Kittleson M D, Meurs K M, Harris S P. The genetic basis of hypertrophic cardiomyopathy in cats and humans[J]. Journal of Veterinary Cardiology, 2015, 17:S53.

[7] Marsiglia J D C, Credidio F L, Oliveira T G M D, et al. Screening of MYH7, MYBPC3, and TNNT2, genes in Brazilian patients with hypertrophic cardiomyopathy[J]. American Heart Journal, 2013,166(4):775-82.

[8] 曹瑞雪, 徐讓. 肥厚性心肌病相關基因的研究進展[J]. 國際遺傳學雜志, 2013, 36(4):178-183.

[9] 趙蓓. 單心動周期實時三維超聲對肥厚型心肌病左室局部舒張功能的評估及心肌肌球蛋白結合蛋白C基因突變相關超聲研究[M]. 解放軍總醫院, 2012.

[10] 潘國忠, 劉文玲, 胡大一,等. 家族性與散發性肥厚型心肌病基因突變的對比研究[J]. 中華醫學雜志, 2006, 86(42):2998-3001.

[11] Nú?ez L, Gimenoblanes J R, Rodríguezgarcía M I, et al.Somatic MYH7, MYBPC3, TPM1, TNNT2 and TNNI3 mutations in sporadic hypertrophic cardiomyopathy[J]. Circulation Journal Official Journal of the Japanese Circulation Society, 2013, 77(9):2358.

[12] Rangaraju A. Modifier Genes in Hypertrophic Cardiomyopathy Patients of South Indian Cohort[J]. 2014, 2(5):84.

[13] 郝志新, 張麗容, 張麗珊,等. 線粒體DNA點突變與肥厚型心肌病的關系[J]. 中華醫學遺傳學雜志, 2000, 17(2):140-141.

[14] Marian A J, Salek L, Lutucuta S. NIH Public Access[J].Minerva Medica, 2002, 92(6):435-451.

[15] 徐超, 裘宇芳, 劉龍斌,等. 家族性與非家族性肥厚型心肌病41例心電圖比較[J]. 心電與循環, 2013(5):399-400.

劉傳斌