芬嗎通改善氯米芬促排卵患者子宮內膜容受性的療效評價

張蔚，周寶琳，孟俐,王幼劬，孫希貞，張廣志，陳娟，高麗娜，耿琳琳

(國家衛生計生委科學技術研究所，北京 100081)

芬嗎通改善氯米芬促排卵患者子宮內膜容受性的療效評價

張蔚，周寶琳，孟俐,王幼劬，孫希貞，張廣志，陳娟，高麗娜，耿琳琳*

(國家衛生計生委科學技術研究所，北京 100081)

目的 觀察氯米芬(CC)促排卵患者使用戊酸雌二醇(補佳樂)和17β-雌二醇(芬嗎通)對子宮內膜厚度及形態的影響。 方法 回顧性分析2015年7～12月因男方因素于我中心做供精人工授精手術(AID)患者125例，因排卵障礙均行CC促排卵治療。根據內膜補充方案分為戊酸雌二醇(補佳樂)組51例，17β-雌二醇(芬嗎通)組35例和戊酸雌二醇+17β-雌二醇(復合藥物)組39例。比較3組患者的一般情況、用藥前后子宮內膜厚度、內膜增厚幅度、內膜形態變化和妊娠結局的差異。 結果 分別比較3組患者的一般情況、用藥前A型內膜比率和用藥后內膜厚度，3組間差異均無統計學意義(P>0.05)；復合藥物組的用藥前內膜厚度、用藥前后內膜增厚幅度、用藥后A型內膜比率和用藥前后A型內膜增幅比率均顯著高于其他兩組，差異均具有統計學意義(P<0.05)；復合藥物組的周期臨床妊娠率(35.90%)高于補佳樂組(23.53%)和芬嗎通組(28.57%)，但無統計學差異(P>0.05)。 結論 CC促排卵周期使用芬嗎通可以達到和補佳樂同樣的改善內膜效果；對于子宮內膜薄，單純使用補佳樂或者芬嗎通不能獲得滿意內膜厚度和形態的患者，可以兩種藥物聯合使用，能夠達到理想的改善內膜效果。

芬嗎通； 補佳樂； 氯米芬； 促排卵； 子宮內膜

(JReprodMed2017，26(1)：34-38)

排卵障礙是女性不孕癥的主要原因之一，臨床上治療這類患者時通常需要進行促排卵治療[1]。枸櫞酸氯米芬(CC)作為促排卵的一線藥物，具有價格低廉，促排卵率高等優點[2]，但其抗雌激素作用會使子宮內膜變薄，因此CC促排卵的患者大多需要進行改善內膜的治療。目前臨床上常用的改善內膜容受性藥物是戊酸雌二醇(補佳樂)，它可以誘導子宮內膜雌激素受體產生、增加內膜厚度和血流，作用平穩持久，但是具有用藥時間較長、用藥量較大等缺點[3]，并且臨床上部分患者使用大劑量補佳樂仍無法達到理想的內膜厚度，尤其是子宮內膜過薄、有宮腔粘連史、多次流產史的患者。已有報道對這部分患者使用芬嗎通代替補佳樂，獲得了良好的效果[4-5]。芬嗎通是17β-雌二醇和地屈孕酮的復合制劑，活性組份17β-雌二醇具有與體內內源性雌激素相同的化學結構和生物學特性，可以不經過肝臟處理直接發揮作用，因此與補佳樂相比具有肝臟負擔小、使用方法靈活簡便、可口服可陰道使用的優點[6-7]。芬嗎通最初用于圍絕經期激素補充治療[8-9]，近年來隨著對該藥物認識的不斷加深，臨床上開始將其用于輔助生殖患者的子宮內膜改善治療[10-11]。目前關于芬嗎通對CC促排卵行供精人工授精(AID)的患者子宮內膜改善作用的臨床報道鮮見。本文對CC促排卵的AID患者使用芬嗎通進行內膜改善治療，與補佳樂的治療效果進行比較，評價其改善子宮內膜容受性的療效。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2015年7～12月因男方因素于我中心做供精人工授精手術(AID)患者125例，因排卵障礙均行CC促排卵治療。

納入標準：(1)因男方無精子癥擬行供精人工授精手術；(2)子宮輸卵管造影或超聲下通液證實至少一側輸卵管通暢；(3)B超、子宮輸卵管造影(HSG)、腹腔鏡或宮腔鏡證實無子宮畸形；(4)自然周期排卵監測有排卵障礙。

排除標準：(1)子宮畸形；(2)子宮內膜異位癥或嚴重子宮腺肌癥；(3)合并糖尿病、甲狀腺疾病、高血壓、心臟病、腫瘤及其他不適宜妊娠或者手術的疾病。

所有患者均簽署促排卵知情同意書。

二、研究方法

1.促排卵方法：對于符合入選標準的患者于月經第2～4天測基礎性激素水平，基礎性激素均正常者于月經第5～9天口服CC(法地蘭，塞浦路斯)50 mg，每日1次。第10天開始陰道B超(ALOKA，M02281，日本)監測卵泡及子宮內膜生長發育情況。當卵泡平均直徑≥18 mm即為成熟卵泡，當至少1個卵泡成熟且尿LH接近峰值時給予注射用HCG(珠海麗珠醫藥)10 000 U肌肉注射，注射當日定為HCG日。注射HCG后18～24 h做第1次AID手術，B超監測卵泡排卵后24 h內做第2次AID手術。排卵后14～16 d檢測血β-HCG判斷是否妊娠。停經6～8周B超見到胎囊為臨床妊娠。陰道超聲均由同一位主治醫師操作，超聲儀器為同一臺儀器，排除人為因素引起的誤差。

2.分組及治療：補佳樂組(51例)于月經第10天開始口服戊酸雌二醇(補佳樂，先靈制藥，德國)，起始劑量2 mg/d；芬嗎通組(35例)于月經第10天開始陰道用17β-雌二醇(芬嗎通，蘇威制藥，荷蘭)，起始劑量2 mg/d；復合藥物組(39例)于月經第10天開始口服補佳樂1 mg/d，同時陰道用芬嗎通1 mg/d。

B超監測卵泡及內膜生長情況，當主導卵泡平均直徑達到16 mm，子宮內膜厚度仍≤7 mm時分別將各組藥物每日總劑量增加至8 mg/d進行沖擊治療直至排卵日。3組患者排卵后第1天開始進行常規黃體支持，黃體酮(安琪坦，Capsugel，比利時)200 mg/d，連用14～16 d。術后戊酸雌二醇或17β-雌二醇每3 d減2 mg，減至1 mg/d后維持劑量至查血β-HCG日。

3.觀察指標：超聲監測月經第10天(用藥前)及HCG日(用藥后)的子宮內膜厚度及分型。按Gonen等[12]評價子宮內膜超聲形態的標準：A型：三線型，外層和中央為強回聲線；B型：宮腔強回聲中線斷續不清；C型：均質強回聲，無宮腔線回聲。統計A型內膜所占比例及各組臨床妊娠率。

三、統計學分析

結 果

一、患者一般情況比較

補佳樂組、芬嗎通組以及復合藥物組3組患者的平均年齡、平均不孕年限、體重指數(BMI)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

二、各組患者觀察指標比較

患者用藥前基礎內膜厚度比較，復合藥物組顯著低于其他兩組，差異具有統計學意義(P<0.05)，而補佳樂組與芬嗎通組無顯著性差異(P>0.05)；3組用藥后子宮內膜厚度比較無顯著差異(P>0.05)；復合藥物組用藥前后子宮內膜增厚幅度顯著大于其他兩組(P<0.05)，補佳樂組與芬嗎通組無顯著性差異(P>0.05)；用藥前基礎內膜形態A型內膜比例比較，各組間無顯著性差異(P>0.05)；復合藥物組用藥后內膜形態A型內膜比例以及用藥前后內膜形態A型內膜增幅比率顯著高于其他兩組(P<0.05)，補佳樂組與芬嗎通組無顯著性差異(P>0.05)。復合藥物組的周期臨床妊娠率(35.90%)高于補佳樂組(23.53%)和芬嗎通組(28.57%)，但無顯著差異(P>0.05)(表2)。

組別例數年齡(歲)不孕年限BMI(kg/m2)補佳樂組512976±29651±2112151±037芬嗎通組353017±407441±2872078±040復合藥物組393064±413595±3202148±044

組 別例數用藥前內膜厚度(mm)用藥后內膜厚度(mm)內膜厚度增幅(mm)用藥前A型內膜比率補佳樂組51618±1041039±135422±0211373(7/51)芬嗎通組35606±0721032±151468±1841143(4/35)復合藥物組39521±082?1088±085567±116?1795(7/39)組 別例數用藥后A型內膜比率A型內膜增幅比率周期臨床妊娠率補佳樂組51529(27/51)3922(20/51)2353(12/51)芬嗎通組354571(16/35)3429(12/35)2857(14/35)復合藥物組397949(31/39)?6154(24/39)?3590(14/39)

注：與其他兩組比較，*P<0.05

討 論

胚胎著床是處于活化狀態的胚泡與容受態的子宮內膜相互作用并進入子宮內膜的復雜過程。成功的著床取決于胚泡的侵入能力和子宮內膜容受性。子宮內膜容受性是指子宮內膜對于胚胎的接受能力[13]。一般通過子宮內膜的形態學、分子生物學和超聲學等指標對子宮內膜容受性進行評價[14]。形態學標志是在電鏡下觀察胞飲突，完全發育的胞飲突是子宮內膜容受性建立和種植窗開放的重要形態學標志[15]。分子生物學標志物有雌、孕激素，白血病抑制因子(LIF)、基質金屬蛋白酶(MMPs)、整合素αvβ3、骨橋蛋白(OPN)等。但是到目前為止， 還沒有一種分子標志物能成功地運用到臨床作為子宮內膜容受性的標志。超聲學標志有子宮內膜厚度、子宮內膜類型、子宮動脈及內膜下血流等。研究發現子宮內膜適合著床的最佳厚度是8～12 mm，A型子宮內膜者著床率顯著高于B型和C型。當子宮動脈血流阻力升高時內膜血供差，發育不良，從而對胚胎的接受性下降。而內膜及內膜下血流情況可以預測子宮內膜容受性[16]。由于超聲具有無創性的優點，目前臨床上常通過B超監測子宮內膜厚度、形態及血流來間接反映子宮內膜容受性。

CC是排卵障礙患者的一線促排卵藥物。由于CC與雌激素化學結構相似，因此可以與內源性雌激素競爭占據下丘腦雌激素受體，干擾內源性雌激素的負反饋，促使黃體生成素(LH)與卵泡刺激素(FSH)的分泌增加，繼而刺激卵泡生長。它具有使用方法簡便、價格便宜、促排卵效果穩定等優點[2]。CC除了有類雌激素作用同時也有抗雌激素的作用。它可與子宮頸管的雌激素受體結合，使宮頸粘液變的粘稠，精子不易穿過。也會降低子宮內膜甾體激素受體，影響子宮內膜發育，不利胚胎的著床，使子宮內膜容受性下降。

本研究在月經周期第5～9天使用CC促排卵，根據CC的促排卵作用機制在月經周期第10天開始補充雌激素并進行卵泡監測。本研究發現雖然補佳樂組、芬嗎通組以及復合藥物組3組用藥后的子宮內膜厚度沒有顯著差異，但是復合藥物組用藥前基礎內膜厚度顯著低于其他兩組(P<0.05)，并且治療過程中內膜厚度增加幅度也顯著大于其他兩組(P<0.05)，而芬嗎通組和補佳樂組之間無顯著性差異(P>0.05)。在改善內膜形態方面，復合藥物組治療后內膜形態A型內膜比率明顯高于其他兩組(P<0.05)，而芬嗎通組和補佳樂組之間差異無統計學意義(P>0.05)。說明在增加子宮內膜厚度以及改善子宮內膜形態方面，芬嗎通可以達到和補佳樂一樣的效果。國內學者[17-18]研究芬嗎通在凍胚移植內膜準備中的作用。結果顯示補佳樂口服聯合芬嗎通陰道使用可以明顯增加血清雌二醇水平、促進子宮內膜生長、增加內膜血供從而改善內膜容受性，具有較好的妊娠結局。這一結果與本研究結果相似，CC促排卵AID患者使用補佳樂口服聯合芬嗎通陰道用藥這種復合用藥方案可以使兩種藥物的藥效進行優勢互補，在增加內膜厚度以及改善內膜形態方面效果優于單一用藥。妊娠結局方面，雖然復合藥物組臨床妊娠率高于其他兩組，但差異無統計學意義(P>0.05)。考慮到妊娠是胚胎和子宮內膜相互作用的結果，除了子宮內膜因素之外還有胚胎質量等因素存在，再者可能與本研究樣本量較小有關。

本研究表明CC促排卵AID患者使用芬嗎通可以增加內膜厚度、改善內膜形態。對于基礎內膜過薄或者補充單一雌激素內膜改善效果不佳的患者使用補佳樂口服與芬嗎通陰道聯合使用的方法，可以達到理想的內膜厚度與形態。但由于本文研究周期數較少，沒有反映出芬嗎通在提高臨床妊娠結局方面的作用。今后，需要加大樣本量進一步進行分析研究。

[1] 羅麗蘭.不孕與不育[M].第2版.北京：人民衛生出版社，2012：187-207.

[2] 李紅真，喬杰，甄秀梅.重新評價克羅米芬在促排卵治療中的作用[J].生殖醫學雜志，2008，17：428-430.

[3] 史紅珍，林琳，孫立娟，等.不同雌激素對薄型子宮內膜患者子宮內膜容受性的影響[J].山西醫藥雜志，2015，44：1050-1052.

[4] 耿嘉瑄，張翠蓮，張少娣，等.不同內膜準備方案在凍融胚胎移植中的應用[J].現代婦產科進展，2012，21：706-708.

[5] 孫林，王磊，柯雪，等.芬嗎通在凍融周期子宮內膜發育不良患者中的應用[J].生殖醫學雜志，2014，23：42-47.

[6] 李華，李蓉，劉洋，等.芬嗎通改善反復胚胎移植失敗患者子宮內膜血流和提高妊娠率的研究[J].生殖醫學雜志，2014， 23：37-41.

[7] 黃慧妙，蘇月麗，胡建銘.芬嗎通對過期流產藥清宮術后子宮內膜修復的研究[J].實用臨床醫藥雜志，2013，18：44-45.

[8] Scheen AJ，Gaspard U.Medication of the month.Femoston low(0.5 mg estradiol plus 2.5 mg dydrogesterone) for menopausal hormonal replacement therapy[J].Rev Med Liege，2011， 66：209-214.

[9] Stangel-Wojcikiewicz K，Zdebik A，Jach R，et al.Hormone replacement therapy regimens in chemotherapy-induced premature ovarian failure and the subsequent correction of hormone levels[J]. Neuro Endocrinol Lett，2012，33：697-702.

[10] 王磊，韓文菊，羅海嬌，等.芬嗎通的不同用藥方案在凍融胚胎移植中的應用[J].生殖醫學雜志，2015，24：153-156.

[11] 趙詩藝，劉英，楊曉葵，等.薄型子宮內膜凍融胚胎移植周期中應用雌二醇/雌二醇地屈孕酮的療效觀察[J].實用婦產科雜志，2015，31：270-273.

[12] Gonen Y，Casper RF.Prediction of implantation by the sonographic appearance of the endometrium during controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization (IVF)[J].J In Vitro Fert Embryo Transf，1990，7：146-152.

[13] 隋曉倩，于德欽，張冬梅.子宮內膜容受性各相關標志物研究進展[J].生殖與避孕，2015， 35：185-190.

[14] 武澤，李蓉，喬杰.輔助生殖技術治療中子宮內膜容受性標志變化的研究進展[J].生殖與避孕，2011，31：538-543.

[15] 肖雪峰.激素替代周期子宮內膜微創術治療卵巢早衰的效果觀察[J].中外醫學研究， 2016，14：146-147.

[16] Mercé LT， Barco MJ， Bau S， et al. Are endometrial parameters by three-dimensional ultrasound and power Doppler angiography related to in vitro fertilization/embryo transfer outcome[J]. Fertil Steril， 2008， 89：111-117.

[17] 許雯，周楓，李超，等. 17β雌二醇在激素替代凍胚移植中的應用及臨床結局分析[J].中華醫學雜志，2013，93：3766-3769.

[18] 唐慧珍，高士友，鄧朝暉，等.三種內膜準備方案在凍融胚胎移植中的結局分析[J].生殖醫學雜志，2015，24：236-239.

[編輯：郭永]

Assessment of efficacy of Femoston on endometrial receptivity in patients treated with clomiphene citrate for ovulation induction

ZHANG Wei， ZHOU Bao-lin， MENG Li,WANG You-qu， SUN Xi-zhen， ZHANG Guang-zhi，CHEN Juan， GAO Li-na， GENG Lin-lin*

NationalResearchInstituteforHealth&FamilyPlanning，Beijing100081

Objective： To compare the effects of Femoston or Progynova on endometrial thickness and endometrial ultrasonography in the patients treated with clomiphene citrate for ovulation induction.Methods： One hundred and twenty five anovulation patients with artificial insemination with donor sperm(AID)were treated with clomiphene citrate for ovulation induction from Jul. to Dec. 2015. The patients’ data were retrospectively analyzed.The patients were divided into three groups according to the protocol of endometrial preparation： 51 patients were treated with oral administration of Progynova (Progynova group)， 35 patients with vaginal administration of Femoston (Femoston group)， and 39 patients with oral administration of Progynova and vaginal administration of Femoston (Combined treatment group). The patients’general condition， the endometrial thickness and ultrasonography before and after treatment and pregnancy outcome were compared among the three groups.Results： There were no significant differences in the basic conditions， the ratio of type A endometrium before treatment， and the endometrial thickness after treatment among the three groups (P>0.05).The endometrial thickness before treatment， the increased amplitude of endometrial thickness and the ratio of types A endometrium after treatment in combined treatment group were significantly higher than those in the other groups(P<0.05). The pregnancy rate of combined treatment group(35.9%)was higher than that of Progynova group(23.53%)or Femoston group(28.57%)， but the difference was not significant (P>0.05).Conclusions： Femoston can achieve the same efficacy for improving endomitrium compared with Progynova in the cycles treated with clomiphene citrate for ovulation induction. Combined administration of Progynova and Femoston can be used for the patients who were not satisfied with endometrial thickness and morphology after treated with Femoston or Progynova alone.

Femoston； Progynova； Clomiphene citrate； Ovulation induction； Endometrium

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.01.007

2016-06-05；

2016-07-25

張蔚，女，甘肅慶陽人，碩士，主治醫師，生殖醫學專業.(*