哈樂聯合蕩石膠囊治療輸尿管中下段結石的臨床研究

李超，任文彪，陳金波，陳誠，程序，朱冶文，祖雄兵

（中南大學湘雅醫院泌尿外科，湖南長沙410008）

哈樂聯合蕩石膠囊治療輸尿管中下段結石的臨床研究

李超，任文彪，陳金波，陳誠，程序，朱冶文，祖雄兵

（中南大學湘雅醫院泌尿外科，湖南長沙410008）

目的探討哈樂聯合蕩石膠囊治療輸尿管中、下段結石的臨床效果及安全性。方法將128例輸尿管中、下段結石患者隨機分為哈樂組、蕩石組和聯合組3組。哈樂組43例患者，口服哈樂膠囊，0.4 mg/次，1次/d；蕩石組40例患者，口服蕩石膠囊，1.8g/次，3次/d；聯合組45例患者同時口服哈樂及蕩石膠囊。囑3組患者多飲水，適量活動，比較3組患者4周內結石排出時間、結石排出率、腎絞痛發生率、外科干預率及不良反應發生率。結果聯合組結石排出時間為（6.2±3.5）d，結石排出率為75.6％，腎絞痛發生率為13.3％，外科干預率為15.6％。其與哈樂組及蕩石組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。而3組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論哈樂聯合蕩石膠囊較單獨用藥可明顯提高輸尿管中、下段結石排出率，縮短排出時間，減少腎絞痛發生率和外科干預率，且未增加不良反應發生率，是治療輸尿管中、下段結石的一種安全而有效的方式，值得臨床應用和推廣。

輸尿管中下段結石；哈樂；蕩石膠囊；藥物聯合治療

泌尿系結石是一種常見的外科疾病，據歐美國家的流行病學調查顯示，泌尿系結石在歐美人群中的發病率為2％～3％，年新發病率約100～400/10萬[1]。而我國相關資料統計，泌尿系結石發病率為1％～5％，年新發病率約為150～200/10萬，且呈逐年增加趨勢[2]。輸尿管結石占整個泌尿系結石的比例約為20％，其中90％左右位于輸尿管中、下段[3]。目前，輸尿管結石的治療方法包括觀察結石自行排出、藥物排石治療（medical expulsive therapy，MET）、輸尿管鏡取石（ureteroscopic lithotomy，URL）、經皮腎鏡取石（percutaneous nephrolithotomy，PNL）或體外沖擊波碎石（extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL）等。其中，MET是一種既能保證有效性，又相對安全的治療方式[4-5]。因此，應該充分認識藥物聯合治療輸尿管中、下段結石的臨床意義，切實普及其應用方法，以減少不必要的侵入性外科干預措施。本院分別使用哈樂（鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊）、蕩石膠囊及哈樂聯合蕩石膠囊對128例輸尿管中、下段結石患者行藥物排石治療，比較3組的療效及安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年9月1日-2015年12月27日于本院門、急診收治的128例輸尿管中、下段結石患者，所有患者因1周內出現腰、腹部疼痛等癥狀來本院就診，且就診前未行任何系統規范的治療。患者入院后均經B超、計算機體層攝影或腎-輸尿管-膀胱攝影+靜脈腎盂造影等確診，結石直徑為5～10mm。排除明顯尿路感染、嚴重腎積水、嚴重腎功能不全、輸尿管狹窄、單側多發或雙側輸尿管結石、輸尿管或下尿路手術史、妊娠期、糖尿病、低血壓病史及對相關藥物過敏的患者。將128例患者隨機分為3組，分別為哈樂組、蕩石組和聯合組。哈樂組患者43例，男、女比例為20∶23，年齡20～57歲，平均（33.4± 10.2）歲，結石平均直徑（7.1±2.2）mm，與輸尿管口距離（8.4±1.3）mm；蕩石組患者40例，男、女比例為22∶18，年齡17～62歲，平均（34.8±11.5）歲，結石平均直徑（6.9±2.5）mm，與輸尿管口距離（8.8±1.4）mm；聯合組患者45例，男、女比例為24∶21，年齡19～66歲，平均（36.1±10.7）歲，結石平均直徑（7.5± 3.0）mm，與輸尿管口距離（9.5±1.6）mm。所有患者的年齡、性別、結石直徑及結石與輸尿管口距離等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本臨床試驗經醫院倫理委員會的批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法

哈樂組單純以哈樂（日本安斯泰來制藥集團，0.2 mg×10）口服，0.4 mg/次，1次/d；蕩石組單純給予蕩石膠囊（吉林市吉林德商制藥有限公司，0.3 g× 36）口服，1.8 g/次，3次/d；聯合組口服哈樂0.4 mg，1次/d，同時口服蕩石膠囊1.8 g/次，3次/d。治療時期囑患者多飲水（2 000～2 500 ml/d），適量活動。

1.3 觀察指標

對于治療期間發現有結石排出者，立即復查B超和/或腎-輸尿管-膀胱攝影，明確結石是否排出。其余患者常規復查1次/周，密切了解排石狀況。所有患者以4周內結石排出輸尿管或改為外科干預為治療終點，并囑患者在治療期間收集尿液，記錄結石排出時間。由醫生記錄3組患者治療過程中腎絞痛發生率，外科干預率及不良反應發生率。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 13.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，用t檢驗，計數資料以率表示，用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果

哈樂組結石排出時間為（10.9±3.6）d，聯合組結石排出時間為（6.2±3.5）d，兩組比較，差異有統計學意義（t=5.920，P=0.000）；蕩石組結石排出時間為（11.3±3.2）d，聯合組結石排出時間為（6.2±3.5）d，兩組比較，差異有統計學意義（t=6.802，P=0.000）。哈樂組結石排出率為48.8％，聯合組結石排出率為75.6％，兩組比較，差異有統計學意義（χ2=6.697，P= 0.010）；蕩石組結石排出率42.5％，聯合組結石排出率75.6％，兩組比較，差異有統計學意義（χ2=9.641，P=0.002）。見附圖。

附圖3 組患者結石排出時間及結石排出率的比較

2.2 不良反應及其他干預情況

哈樂組患者在服藥過程中發生體位性低血壓1例，胃腸反應2例，蕩石組患者發生干咳、乏力反應各1例，而聯合組患者發生心悸、頭暈及胃腸反應各1例，所有患者能耐受上述副反應。在治療期間，哈樂組有14例，蕩石組15例，聯合組6例因不能耐受腎絞痛，而加用曲馬多等止痛劑治療。另外，哈樂組和蕩石組各16例，聯合組7例最終因出現難以控制的疼痛及發熱等情況改為URL手術取石。哈樂組和蕩石組分別與聯合組在腎絞痛發生率及外科干預率方面比較，差異有統計學意義（P＜0.05），而3組患者在不良反應發生率方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1、2。

表1 哈樂組與聯合組的不良反應及其他干預情況比較例（％）

表2 蕩石組與聯合組的不良反應及其他干預情況比較例（％）

3 討論

泌尿系結石是泌尿外科的常見病、多發病，輸尿管結石引起的腎絞痛更是泌尿科門診或急診最常見疾病之一。目前，治療輸尿管結石主要依據結石大小來制定方案：直徑＜5 mm的結石，一般囑患者多飲水加活動等促其自行排出；直徑5～10mm的結石，藥物排石可作為初選的治療。國外有文獻認為，MET能夠提高排石率至＞65％。而直徑＞10 mm結石自然排出機率較小，普通藥物促進結石排出也較困難，所以常采取PNL、ESWL或URL等外科手術干預[6]。

SINGH等[7]研究發現，α1受體在泌尿系統中分布廣泛，并且不同亞型間存在分布差異，其中在輸尿管下段及膀胱三角區以α1A和α1D受體占主導地位。α1受體抑制劑能減少輸尿管收縮的頻率和強度，使結石上方尿量增加，并減少輸尿管下段蠕動，從而有利于結石的排出。哈樂作為高選擇性α1 A/1D受體抑制劑，一方面阻滯膀胱三角區的α1 A受體，減輕結石對膀胱三角區的刺激，另一方面阻滯輸尿管下段平滑肌上的α1 D受體，使輸尿管下段平滑肌松弛。兩方面均可緩解輸尿管平滑肌痙攣，促進輸尿管結石排出。而哈樂不阻斷α1B受體，所以體位性低血壓的發生率較低，副作用較少。

MALO等[8]在一項Meta分析中證實，相比于標準療法，哈樂有助于＜10 mm的輸尿管結石的排出，并能使結石排出時間平均縮短3.33 d。GANDHI等[9]在隨后的研究中也發現，服用哈樂患者的排石率為80％，明顯高于服用尼群地平患者的55％排石率，并推薦哈樂作為治療輸尿管結石的一線藥物。國內師磊等[10]研究表明，哈樂可明顯促進輸尿管遠端結石排出，且并未觀察到明顯的藥物不良反應，可作為一種有效的輸尿管遠端結石輔助治療藥物。另外，還有其他多數研究顯示，哈樂對腎絞痛療效滿意，能明顯改善腎絞痛的程度及發作次數[11-12]。但在2015年，PICKARD等[13]進行一項大規模多中心的隨機對照試驗研究，對于哈樂能否促進輸尿管結石的排出,以及緩解腎絞痛的癥狀提出質疑。隨著對MET相關研究的不斷進展，關于哈樂等藥物在輸尿管結石治療過程中的意義還需要更進一步的探究。

目前我國尿石癥的藥物治療是以西醫為主，中醫為輔。西藥主要功效在于抗感染、解痙及對癥處理，依靠輸尿管自身蠕動及尿液沖刷排石，中藥應用最多的在于清熱利濕、通淋排石，在促進結石排出和提高排石率方面有一定療效。臨床上應用的排石中成藥種類繁多，但藥劑卻大同小異，主要由清熱利濕、理氣化淤的藥物組成，適用于停留時間短、周圍無明顯炎癥和粘連的輸尿管小結石。而蕩石膠囊主要成分為苘麻子、石峭等，具有清熱利尿、通淋石等功效，可以降低毛細血管通透性，減少組織液滲出，從而減輕輸尿管黏膜水腫，促進炎癥吸收，應用于臨床治療泌尿系結石已較為成熟[14]。基于中西醫結合治療尿石癥的理論，哈樂聯合蕩石膠囊治療輸尿管中、下段結石能較充分發揮各自的藥效，并能起到一定程度的互補作用。

本研究在上述研究基礎上采用隨機對照的方法，比較哈樂聯合蕩石膠囊與兩種藥物單一治療輸尿管中、下段結石的有效性及安全性。分析統計結果發現，聯合組的平均結石排出時間相比哈樂組和蕩石組縮短，且藥物聯合治療的排石率達75.6％，高于單純哈樂治療的48.8％和單純蕩石膠囊治療的42.5％。另外，聯合組治療期間止痛劑的使用率僅為13.3％，低于兩單一藥物組，而外科手術干預率為15.6％，更是顯著減少。安全性方面，哈樂組共3例患者出現相應的不良反應，蕩石組共2例患者出現輕度不適，兩者聯合使用并未增強患者的不適感，亦未增加不良反應的發生率。

本研究結果證明，哈樂聯合蕩石膠囊能提高輸尿管中、下段結石的排出率，縮短排石時間，同時使治療期間腎絞痛的發生率明顯降低，從而大大減少外科干預率，減輕患者的痛苦和經濟負擔，且無明顯的副作用。哈樂聯合蕩石膠囊治療輸尿管中、下段結石，效果優于單一藥物治療，是一種安全有效的治療方案，值得臨床應用和推廣。

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[14]高森,李正翔,王志濤,等.蕩石膠囊定性定量方法研究[J].中南藥學,2013,11(11):852-855.

（童穎丹 編輯）

Harnal combined with Dangshi capsules for treatment for middle-lower ureteral calculi

Chao Li,Wen-biao Ren,Jin-bo Chen,Cheng Chen,Xu Cheng,Ye-wen Zhu,Xiong-bing Zu
(Department of Urology,Xiangya Hospital,Central South University, Changsha,Hunan 410008,China)

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of Harnal combined with Dangshi capsules in the treatment of middle-lower ureteral calculi.MethodsTotally 128 cases of middle-lower ureteral calculi were randomly divided into three groups,i.e.Harnal group,Dangshi group and combination group.The 43 patients in the Harnal group

Harnal capsules orally,0.4 mg/time,once a day;the 40 patients in the Dangshi group received Dangshi capsules orally,1.8 g/time,3 times a day;the 45 patients in the combination group received both Harnal and Dangshi capsules orally.Three groups of patients were exhorted to drink more water and have appropriate activity.The stone discharge time within 4 weeks,stone removal rate,incidence of renal colic,surgical intervention rate and incidence of adverse reactions were compared among the 3 groups.ResultsIn the combination group,the time of stone removal was(6.2±3.5)d, the stone removal rate was 75.6％,the incidence of renal colic was 13.3％and the surgical intervention was 15.6％,which were significantly different from those of the Harnal group and the Dangshi group(P＜0.05). There were no significant differences in the incidence of adverse reactions among the three groups(P＞0.05).ConclusionsHarnal together with Dangshi capsules can significantly improve the removal rate of ureteral calculi,shorten the average discharged time,and decrease the incidence rate of renal colic and surgical intervention,but the adverse reaction rate is not significantly increased.The treatment is a safe and effective way to treat middle-lower ureteral calculi.It is worthy of clinical application and promotion.

middle-lower ureteral calculi;Harnal;Dangshi capsule;combination drug therapy

祖雄兵，E-mail：whzuxb@163.com

R693.4

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.01.021

1005-8982（2017）01-0103-04

2016-01-04