胃MALT淋巴瘤一例診治體會

郝倩云，劉 晴，王智峰，劉玉蘭，蔣 絢

北京大學人民醫院消化科 北京 100044

胃MALT淋巴瘤一例診治體會

郝倩云，劉 晴，王智峰，劉玉蘭，蔣 絢#

北京大學人民醫院消化科 北京 100044

#通信作者，女，1968年3月生，博士，主任醫師，研究方向：消化內鏡及消化疾病，E-mail：jiangxuan68@126.com

胃MALT淋巴瘤；根除Hp；化療

黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤是淋巴結外非霍奇金淋巴瘤的常見類型；占結外淋巴瘤的20%～40%，可發生在多種淋巴結外器官，胃是最常見部位；胃MALT淋巴瘤常表現為惰性淋巴瘤，5 a生存率80%～95%，根除Hp治療、藥物化療是主要的治療措施，并且強調規律隨訪[1-3]?，F將2012年4月北京大學人民醫院消化科收治的1例胃MALT淋巴瘤的診治體會總結如下。

1 臨床資料

患者女，69歲，2 a前出現進食冷食數分鐘后上腹脹痛，每月1～2次，外院胃鏡示“胃潰瘍”，抑酸治療效果不明顯，入院前1個月癥狀加重，2012年4月入住北京大學人民醫院消化科?；颊叱曃哥R提示胃體大彎側偏后壁局限性黏膜隆起，范圍約3 cm×5 cm，表面黏膜光滑，病變呈均勻低至無回聲改變，與黏膜下層及黏膜肌層關系密切，邊界清晰，邊緣呈強回聲改變(圖1A、B、C、D)；胃鏡病理高度懷疑MALT淋巴瘤，Hp陽性。但外院病理會診結果不支持淋巴瘤診斷，以“胃體隆起性病變，性質待查”收住院。

患者病程中無發熱、盜汗，近1 a體重下降5 kg。既往肺結核40 a，服用異煙肼治療，后未再監測。有反流性食道炎史，入院查體無陽性體征。實驗室檢查：血、尿、便常規均正常，血沉正常，肝、腎功能正常。血清腫瘤標記物正常。Hp抗體：IgM及IgG抗體陽性，IgA抗體陰性。血清胃泌素：117(參考值0～100) ng/L。尿κ1.110↑(參考值0.000～0.185) mg/L、尿λ3.000↑(參考值0.000～0.500) mg/L，血κ、血λ陰性。血、尿β2微球蛋白及M蛋白均為陰性。淺表淋巴結超聲提示雙頸部、腋窩及腹股溝多發扁平淋巴結，最大者2.3 cm×0.5 cm。腹部CT提示胃體大彎側可見一局限性胃壁增厚隆起，大小約3.0 cm×1.5 cm，邊緣清楚光滑，增強掃描可見明顯均勻強化(圖1E)。

為明確診斷進一步行內鏡下黏膜切除術(EMR)，并行組織活檢和骨髓穿刺。EMR活檢病理結果作者所在醫院考慮胃MALT淋巴瘤早期表現，外院病理科會診考慮非霍奇金MALT邊緣區B細胞淋巴瘤(表1)。骨髓穿刺結果：骨髓增生活躍，未見典型淋巴細胞瘤。骨髓穿刺免疫分型：淋巴細胞(P2)占22.00%。CD3+CD56-T細胞占11.12%，CD4+/CD8+=1.76，比例偏高。CD3-CD56+NK細胞占6.04%。CD57-CD19+B細胞占2.07%，表型未見異常。白血病基因分型：TCRδ及 IgH 基因重排結果均為(-)。

根據NCCN非霍奇金淋巴瘤診治指南[4]，診斷為胃MALT淋巴瘤(IE期，A組)?；颊呷朐汉蠼邮芩穆摳鼿p治療，共14 d，具體為阿莫西林1.0 g、克拉仙0.5 g、膠體果膠鉍200 mg、波利特10 mg，均為2次/d。

治療1月后(2012年6月)患者癥狀好轉，復查碳13呼氣試驗陰性。復查超聲胃鏡：胃體大彎黏膜隆起病變范圍較前略縮小，約2.5 cm×4 cm；隆起整體較前變平坦，病變最厚處0.9 cm(圖1F、G、H、I)。繼續治療6個月后(2013年1月)復查超聲胃鏡，病變無進一步縮小，腹部CT提示胃體隆起病變較2012年4月增大(圖1J)，考慮根除Hp后腫瘤組織未完全消退，外科會診建議化療后評估再考慮手術治療，血液科會診后建議行R-CP(利妥昔單抗+環磷酰胺+地塞米松)方案化療×4次。后患者2013年7～9月于當地醫院共行4次R-CP方案化療，過程順利。2013年10月復查胃鏡提示胃體部隆起病變消失。后于2014年6月及2015年3月再次復查胃鏡均未見胃體隆起性病變。2015年11月胃鏡提示胃體大彎側偏后壁病變基本消失，局部黏膜略粗大(圖1K、L、M、N)。免疫組化提示胃竇Hp(-)，胃角Hp(-)，胃體遠端Hp(-)，胃體黏膜粗大Hp(-)，目前仍繼續隨訪。

表1 2012年4月EMR取大活檢的病理會診意見

E、J：CT檢查；其他：超聲胃鏡檢查。圖1 患者超聲胃鏡及CT檢查結果

2 討論

2.1 胃MALT淋巴瘤的診斷與分期 胃MALT淋巴瘤臨床癥狀無特異性，早期診斷相對困難。常規胃鏡活檢、細針穿刺活檢病理組織塊小，往往不足以明確診斷，需依靠內鏡下大活檢，或EMR等技術獲得較大塊組織確診。該例患者初診時胃鏡病理多家醫院未能達成一致意見，后經EMR活檢并結合臨床、病理反復會診方給出診斷。另一方面，確診須依賴充分的免疫表型分型，其中包括IHC抗原譜：CD20、CD3、CD5、CD10、Bcl-2、Bcl-6、κ/λ、CD21或CD23、Cyclin D1；或應用流式細胞術的細胞表面標記物分析：κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10。典型免疫表型CD10陰性，CD5陰性，CD20 陽性和Cyclin D1陰性，Bcl-2濾泡陰性。

目前臨床上最常用的分期方法是改良的Ann Arbor分期法[5-6]，此外，基于TNM分期法的Paris分期法也有應用，但未經可靠的前瞻性臨床研究證實。該例患者采用Ann Arbor分期法，因淋巴瘤局限在胃體，未見明確淋巴結以及骨髓轉移，超聲胃鏡提示淋巴瘤局限于黏膜與黏膜下層，最終診斷為IE期，A組。

2.2Hp感染與胃MALT淋巴瘤Hp感染與胃MALT淋巴瘤的發生發展密切相關。有研究[7]認為慢性Hp感染造成的長期抗原刺激導致淋巴細胞增生，這種單克隆淋巴細胞增生最終變成自主性而具有瘤的特征，發展成為MALT淋巴瘤。

根除Hp治療可使50%～90%的Ⅰ、Ⅱ期低惡性階段淋巴瘤獲得完全緩解[8-11]。目前推薦含鉍劑四聯14 d療法作為根除Hp的一線方案，胃MALT淋巴瘤根除Hp治療沒有強調延長療程，藥物的選擇亦無特殊要求，但遠期治療效果如何目前尚不清楚。晚期胃MALT淋巴瘤建議積極根除Hp，之后需進行放化療。胃MALT淋巴瘤患者遺傳學異常包括t(11；18)(q21；q21)，t(1；14)(p22；q32)等[12-14];基因突變通常導致根除Hp治療效果不佳，需要進行放化療等其他治療。

2.3 胃MALT淋巴瘤的其他治療 胃MALT淋巴瘤的治療、預后與分期密切相關，應根據疾病分期制定相應的治療方案。治療方式首先根除Hp，晚期病例還需要放療、化療、手術治療[4]。

對于難治性或Hp陰性的早期階段的胃MALT淋巴瘤，利妥昔單抗治療或放療是最合理的治療方法。放療為局部治療，較化療全身反應小，但在實際工作中因條件限制，多數患者選擇了化療。晚期的胃MALT淋巴瘤，放化療為首選治療方案；但若患者有胃穿孔等并發癥時，需考慮手術。手術治療降低患者的生存質量，并且總生存率與保守治療相比無明顯差異[5]，除非合并胃穿孔等復雜情況，手術治療已逐漸不被提倡。

胃MALT淋巴瘤的化療傳統采用CHOP方案。近年來利妥昔單抗廣泛應用于B細胞淋巴瘤的化療。在一項回顧性研究[15]中，單藥使用利妥昔單抗治療B細胞淋巴瘤，CR率可達33%，PR率可達22%。應用利妥昔單抗的聯合化療方案較傳統淋巴瘤化療方案毒性低，化療效果好，可明顯提高患者無進展生存期及總生存期[16]。該例患者應用聯合利妥昔單抗方案化療，經2 a隨訪效果較好，再次證實了利妥昔單抗對MALT淋巴瘤的良好治療作用。

2.4 胃MALT淋巴瘤的隨訪 胃MALT淋巴瘤目前無完全治愈手段，各分期均需進行長期隨訪監測。療效評估為CR的患者5 a內每3～6個月需進行胃鏡或超聲胃鏡隨訪，之后每年需臨床隨訪1次[4]。該例胃MALT淋巴瘤患者病程共3 a，根除Hp治療1月后癥狀減輕，胃鏡下所見病變范圍較前縮小，但仍有殘留病灶，隨訪至第9個月病灶仍存在，遂進行4次R-CP方案化療?；熀?、7、16、23個月隨訪復查胃鏡可見胃體部隆起消失，未見淋巴瘤，提示預后良好，目前無復發跡象，但仍需繼續密切隨訪監測。

總之，胃MALT淋巴瘤在胃腸道非霍奇金淋巴瘤中預后較好，根除Hp，化療及嚴格隨訪可使胃MALT淋巴瘤患者明顯獲益。

[1]NAKAMURA S,MATSUMOTO T.Treatment strategy for gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma[J].Gastroenterol Clin North Am,2015,44(3):649

[2]KOLVE M,FISCHBACH W,GREINER A,et al.Differences in endoscopic and clinicopathological features of primary and secondary gastric non-Hodgkin's lymphoma. German Gastrointestinal Lymphoma Study Group[J].Gastrointest Endosc,1999,49(3 Pt 1):307

[3]NAKAMURA S,SUGIYAMA T,MATSUMOTO T,et al.Long-term clinical outcome of gastric MALT lymphoma after eradication of Helicobacter pylori: a multicentre cohort follow-up study of 420 patients in Japan[J].Gut,2012,61(4):507

[4]劉文忠，謝勇，成虹，等.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J].胃腸病學, 2012,17(10):618

[5]FISCHBACH W.Gastric MALT lymphoma-update on diagnosis and treatment[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol,2014,28(6):1069

[6]RADASZKIEWICZ T,DRAGOSICS B,BAUER P.Gastrointestinal malignant lymphomas of the mucosa-associated lymphoid tissue: factors relevant to prognosis[J].Gastroenterology,1992,102(5):1628

[7]NAKAMURA S,YAO T,AOYAGI K,et al.Helicobacter pylori and primary gastric lymphoma.A histopathologic and immunohistochemical analysis of 237 patients[J].Cancer,1997,79(1):3

[8]MONTALBAN C,SANTN A,REDONDO C,et al.Long-term persistence of molecular disease after histological remission in low-grade gastric MALT lymphoma treated with H. pylori eradication.Lack of association with translocation t(11;18): a 10-year updated follow-up of a prospective study[J].Ann Oncol,2005,16(9):1539

[9]FISCHBACH W,GOEBELER-KOLVE ME,DRAGOSICS B,et al.Long term outcome of patients with gastric marginal zone B cell lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue(MALT) following exclusive Helicobacter pylori eradication therapy: experience from a large prospective series[J].Gut,2004,53(1):34

[10]DE JONG D,VYTH-DREESE F,DELLEMIJN T,et al.Histological and immunological parameters to predict treatment outcome of Helicobacter pylori eradication in low-grade gastric MALT lymphoma[J].J Pathol,2001,193(3):318

[11]ZULLO A,HASSAN C,CRISTOFARI F,et al.Effects of Helicobacter pylori eradication on early stage gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2010,8(2):105

[12]SUZUKI H,NISHIZAWA T,HIBI T.Helicobacter pylori eradication therapy[J].Future Microbiol,2010,5(4):639

[13]ALFIZAH H,RUKMAN AH,NORAZAH A,et al.Ethnicity association of Helicobacter pylori virulence genotype and metronidazole susceptibility[J].World J Gastroenterol,2013,19(8):1283

[14]LIMA KS,ALBUQUERQUE W,ARANTES VN,et al.Helicobacter pylori and t(11;18)(q21;q21) translocation in gastric malt lymphoma[J].Arq Gastroenterol,2014,51(2):84

[15]RADERER M,JGER G,BRUGGER S,et al.Rituximab for treatment of advanced extranodal marginal zone B cell lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma[J].Oncology,2003,65(4):306

[16]AGUIAR-BUJANDA D,LLORCA-MRTINEZ I,RIVERO-VERA JC,et al.Treatment of gastric marginal zone B-cell lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue with rituximab, cyclophosphamide, vincristine and prednisone[J].Hematol Oncol,2014,32(3):139

(2016-06-14收稿 責任編輯徐春燕)

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.01.026