烏司他丁聯合血液灌流治療對百草枯中毒患者血清學指標的影響

臺培春

（山東省濰坊市人民醫院急診部，山東濰坊261041）

臨床論著

烏司他丁聯合血液灌流治療對百草枯中毒患者血清學指標的影響

臺培春

（山東省濰坊市人民醫院急診部，山東濰坊261041）

目的分析烏司他丁聯合血液灌流治療對百草枯中毒患者血清學指標的影響。方法2014年7月-2015年7月收治的64例百草枯中毒患者作為研究對象，根據接受的治療方式不同隨機分為觀察組及對照組各32例。對照組接受百草枯中毒后常規治療，觀察組接受烏司他丁聯合血液灌流治療。比較兩組患者治療1周后的血清細胞因子、動脈血氣、病情相關因子及肝腎功能水平差異。結果觀察組治療的后胰島素樣生長因子-1、可溶性細胞間黏附分子1、血小板衍生因子、轉化生長因子-β、腫瘤壞死因子-α值均低于對照組（P＜0.05）；觀察組治療后的動脈血氧分壓、二氧化碳分壓、碳酸氫鹽、pH、堿剩余值均高于對照組（P＜0.05）；觀察組治療1周后的超氧化物歧化酶值高于對照組，黃嘌呤氧化酶、乳酸、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、尿素氮及肌酐值低于對照組（P＜0.05）。結論百草枯中毒患者接受烏司他丁聯合血液灌流治療，可以有效緩解內環境紊亂狀態，同時保護肝腎肺等重要臟器保護作用。

百草枯中毒；烏司他丁；血液灌流；血清學指標

百草枯屬于高效非選擇性除草劑，人體攝入后毒性極強，可以導致肺、肝、腎等多臟器功能損傷，其中肺臟最易被累及且晚期演變為肺間質纖維化，可導致難治性低氧血癥及呼吸衰竭[1]。烏司他丁是從健康人群尿液中提取的廣譜蛋白水解酶抑制劑，具有溶酶體膜穩定作用，在減少組織損傷、改善微循環方面均有積極意義。目前，臨床中烏司他丁廣泛應用于體外循環及急性肺損傷治療，兼具炎癥狀態緩解及重要臟器保護作用。對于百草枯中毒患者，常規洗胃、導瀉等手段無法有效降低循環血中的百草枯濃度[2-3]，及時有效地減輕體內蓄積的毒素是救治疾病的關鍵所在。血液灌流是一種清除血液中有毒害物質的可靠手段，同時可以清除體內產生的大量炎癥物質，促進內環境的穩定。烏司他丁及血液灌流均適用于臨床百草枯中毒的治療，本次研究重點分析烏司他丁聯合血液灌流治療對百草枯中毒患者血清學指標的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年7月-2015年7月山東省濰坊市人民醫院急救治療的64例百草枯中毒患者。納入標準：①有明確百草枯服毒史；②伴明顯口腔黏膜損傷、惡心嘔吐及出血等臨床表現；③血清百草枯濃度顯著上升；④不伴有肝臟、腎臟基礎性疾病及高血壓、惡性腫瘤等；⑤不伴有其他物質中毒；⑥患者家屬在了解治療及研究過程后簽署知情同意書。

根據接受的治療方式不同隨機分為觀察組及對照組，各32例。對照組患者中男性14例，女性18例；年齡18～67歲，平均（47.29±8.53）歲。觀察組患者中男性13例，女性19例；年齡19～68歲，平均（48.67±8.46）歲。兩組患者的基線資料差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 治療方法

對照組入院后均接受洗胃、導瀉、利尿等治療，同時給予糖皮質激素、免疫抑制劑、維生素C、谷胱甘肽等靜脈注射，口服維生素E并進行后續對癥治療。

觀察組在基礎治療方案實施的同時，給予烏司他丁聯合血液灌流治療。①血液灌流：床旁股靜脈穿刺留置雙腔靜脈導管，血液管路與血液灌流機連接（SWS-2000A），灌流器為活性炭YTS-150型。設置灌流速度200 ml/min，持續灌流4 h，血液灌流期間應用0.02％的肝素溶液進行沖洗并灌滿炭腎、管路，通過與穿刺的股靜脈導管連接后持續泵入肝素5 u/（h·kg）。血液灌流1次/d，連續灌流3～7d。②烏司他?。红o脈滴注烏司他丁，每次20萬u加入5％葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，2次/d，以1周為1個療程。

1.3 檢測方法

所有入組患者在治療1周后抽取空腹外周靜脈血2 ml，室溫下靜置5 min，2 000 r/min離心5 min后取上清，冷凍保存于-80℃冰箱內待測。治療后1周采集橈動脈血2 ml，肝素抗凝后即刻檢測血氣水平。

1.4 觀察指標

采用酶聯免疫吸附試驗（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）測定血清中細胞因子水平，包括胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factors-1，IGF-1）、可溶性細胞間黏附分子1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）、轉化生長因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factoralpha，TNF-α）。

動脈血氣指標：血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PO2）、二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PCO2）、碳酸氫鹽（HCO3-）、pH、堿剩余（base excess，BE）。

表1 兩組患者入院時的血液指標（n=32，±s）

表1 兩組患者入院時的血液指標（n=32，±s）

組別HCO3-/（mmol/L）觀察組185.12±23.12562.94±75.89510.39±56.27176.55±23.15113.28±16.4880.22±8.3846.68±6.7116.62±2.15對照組190.26±22.17557.65±71.36515.43±71.37180.12±22.15118.26±19.2580.12±7.3545.37±5.5116.14±11.93IGF-1/（μg/L）SICAM-1/（μg/L）PDGF/（μg/L）TGF-β/（μg/L）TNF-α/（μg/L）PO2/mmHgPCO2/mmHg組別Cr/（μmol/L）觀察組7.22±0.06-1.32±0.1722.58±4.813.39±0.527.93±1.03125.12±18.96 110.36±16.5819.37±3.15221.25±33.92對照組7.24±0.05-1.29±0.2224.12±3.963.17±0.487.75±0.91130.18±17.54 108.33±19.1420.11±2.95209.51±29.48pHBE/（mmol/L）SOD/（mg/L）XO/（mg/L）LD/（mmol/L）ALT/（u/L）AST/（u/L）BUN/（mmol/L）

病情相關因子及肝腎功能指標：采用ELISA法測定黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）、過氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和乳酸（lactic acid，LD）水平；測定血液肝腎功能指標，包括丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate transaminase，AST）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）和肌酐（Creatinine，Cr）。

1.5 統計學方法

采用SPSS 23.0統計軟件分析數據，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清細胞因子水平

百草枯中毒患者血清細胞因子水平可發生顯著改變，直接參與各臟器功能損傷，可以作為判斷中毒病情嚴重程度、評價治療效果的有效指標。本研究在治療后檢測IGF-1、sICAM-1、PDGF、TGF-β和TNF-α水平，結果顯示：觀察組治療后IGF-1、sICAM-1、PDGF、TGF-β和TNF-α值均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 動脈血氣指標水平

百草枯進入血液循環中，在肺內含量極高且停留時間較久，進而造成呼吸系統功能損傷。低氧血癥、低碳酸血癥、代謝性酸中毒是百草枯中毒后典型的動脈血氣表現，本次研究在治療后再次檢測動脈血氣指標水平發現，觀察組治療后動脈PO2、PCO2、HCO3-、pH、BE值均高于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.3 病情相關因子及肝腎功能指標

百草枯入血可以造成多臟器共損傷，其中肝腎功能損傷十分顯著，具體機制可能與氧化及抗氧化功能異常相關。本研究檢測血清病情相關因子及肝腎功能水平，結果顯示：觀察組治療1周后SOD值高于對照組，XO、LD、ALT、AST、BUN、Cr值低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表2 兩組患者的治療后血清細胞因子水平比較（n=32，μg/L，±s）

表2 兩組患者的治療后血清細胞因子水平比較（n=32，μg/L，±s）

組別TNF-α觀察組129.47±11.74312.48±29.74243.75±20.9187.46±8.1151.83±5.76對照組158.33±14.29409.53±40.29318.64±30.57119.58±20.0767.25±5.97 t值6.2938.2098.1737.4926.192 P值0.0120.0030.0040.0070.014 IGF-1sICAM-1PDGF TGF-β

表3 兩組患者的治療后動脈血氣水平比較（n=32，±s）

表3 兩組患者的治療后動脈血氣水平比較（n=32，±s）

組別BE/（mmol/L）觀察組91.28±3.0938.28±2.7123.18±1.327.35±0.071.12±0.14對照組83.51±4.2933.65±2.4918.56±1.757.28±0.04-1.09±0.11 t值7.9235.9127.0935.2836.182 P值0.0050.0180.0080.0230.012PO2/mmHgPCO2/mmHgHCO3-/（mmol/L）pH

表4 兩組患者的治療后病情相關因子及肝腎功能指標值比較（n=32，±s）

表4 兩組患者的治療后病情相關因子及肝腎功能指標值比較（n=32，±s）

組別病情相關因子肝腎功能Cr/（μmol/L）觀察組45.82±4.112.01±0.152.16±0.2339.48±3.7532.56±3.096.03±0.5996.82±8.56對照組34.79±3.152.47±0.234.28±0.3959.77±5.4351.75±4.9910.42±1.09115.76±10.49 t值7.2935.2146.2937.1928.3849.2848.273 P值0.0050.0250.0100.0070.0020.0010.003SOD/（mg/L）XO/（mg/L）LD/（mmol/L）ALT/（u/L）AST/（u/L）BUN/（mmol/L）

3 討論

20世紀50年代百草枯的除草作用被發現，是目前農業應用最多的速效觸殺型除草劑，噴灑后快速發揮作用。百草枯對人體具有明顯毒害作用，可以經皮膚、呼吸道及消化道吸收進入人體，沉積于肺、肝、腎等重要臟器中，造成人體多個臟器功能損傷。百草枯急性口服中毒的病死率在80％以上，其危害蛋白酶抑制劑，可以抑制氧自由基產生、穩定多種細胞膜結構、抑制炎癥介質過度產生、抑制多種蛋白及脂類水解酶活性。烏司他丁的應用可以減輕百草枯對組織細胞的損傷以及由此引發的炎癥級聯反應，改善微循環并保護血管內皮[5-6]。血液灌流是目前治療多種農藥中毒的可靠方式，可以加速毒物清除、緩解機體內由于百草枯中毒所致的內環境紊亂，通過降低毒物對器官組織的直接損失最終發揮靶器官保護作用。鑒于烏司他丁與血液灌流對百草枯中毒的治療均有積極意義，有學者提出將兩者聯合應用以提升治療效果并優化患者治療結局。故在本研究中重點闡述烏司他丁聯合血液灌流在治療百草枯中患者、改善治療結局方面的意義。

關于百草枯的致病機制尚未明了，但是細胞因子在百草枯所致臟器急性損傷中的作用受到許多學者的重視。IGF-1、sICAM-1屬于免疫球蛋白超家族，可能參與肺間質纖維化的形成過程[7]。PDGF可以引起細胞過度增殖，增強炎癥反應。TGF-β可以誘導膠原基因表達，通過刺激成纖維細胞增殖、成肌纖維細胞膠原產生等，促進細胞外基質沉積和肺纖維化形成。TNF-α可以促進炎癥細胞分泌及炎癥因子浸潤，刺激巨噬細胞分化并加速肺纖維化進程[8-9]。以上因子的水平可以直接代表百草枯中毒后患者的肺纖維化及功能損傷程度，經血清檢測后發現：觀察組患者的治療后血清IGF-1、sICAM-1、PDGF、TGF-β、TNF-α值較低，提示烏司他丁聯合血液灌流治療可以緩解患者百草枯中毒后的肺纖維化進程，間接說明上述治療可以發揮靶器官保護作用、減輕中毒病情。

百草枯可以與胺類物質競爭，通過肺泡2型細胞的能力依賴性多胺攝取途徑，選擇性聚集于肺內。聚集于肺內的百草枯經歷一系列氧化還原過程，若不及時清除將導致肺纖維化形成，俗稱“百草枯肺”，預后不佳。肺泡細胞對百草枯具有主動攝取及蓄積的特性，肺內百草枯含量約為血漿中的10～90倍，可以直接影響肺內氣體交換并產生呼吸衰竭[10]。包草枯中毒患者的呼吸功能障礙主要表現為低氧血癥、低碳酸血癥及代謝性酸中毒，即百草枯中毒患者早期表現為過度換氣及酸堿平衡失調。本研究中觀察組患者接受治療后的PO2、PCO2、HCO3-、pH、BE值均較高，提示烏司他丁聯合血液灌流治療后可以優化患者的肺功能及呼吸功能障礙，這主要是由于血液灌流有效地清除患者體內的百草枯，同時也清除部分炎癥介質，進而改善了肺組織的氣體交換及氧代謝[11]。

XO含無機硫化物及黃素腺嘌呤二核苷酸，主要作用為催化核苷酸分解代謝、催化超氧陰離子生成[12]。百草枯進入人體后可導致細胞及細胞膜鈣泵異常，鈣超載并超出機體清除能力，導致蛋白酶大量產生并進一步促使XO產生，形成惡性循環。已有較多研究證實，XO在百草枯中毒后血清水平上升，且XO水平與患者預后存在相關性。SOD是含有金屬元素的活性蛋白酶，是生物體內清除氧自由基的首要物質。在動物實驗中已經證實，SOD可以減輕百草枯中毒導致的氧化損傷，在百草枯中毒急性期SOD大量消耗、血清濃度下降。諸多研究顯示酸中毒是影響百草枯中毒預后的重要因素，動脈血中乳酸水平與預后評估具有重要價值，乳酸水平越高、患者生存時間越短。百草枯損傷細胞線粒體，抑制乳酸氧化及糖異生、降低乳酸清除，導致血清乳酸水平升高[13]。本研究結果顯示觀察組患者治療后的血清SOD值較高，XO、LD值較低，提示烏司他丁聯合血液灌流治療可以有效地恢復患者的氧化及抗氧化平衡，同時緩解機體酸中毒狀態，這主要與血液灌流過程中清除體內產生過多的有害物質、恢復內環境平衡相關。肝腎是百草枯毒性作用的主要靶器官，雖然具體毒性機制未明，但是已經有大量研究顯示百草枯中毒后患者的肝功能及腎功能可在短時間內出現惡化，甚至最終引發多器官功能衰竭。本研究兩組患者接受不同治療后發現，觀察組患者的ALT、AST、BUN、Cr等肝腎功能指標值均較優，提示烏司他丁聯合血液灌流治療可以緩解肝腎功能的進一步損傷、避免病情進一步惡化。

綜上所述，得出以下結論：百草枯中毒患者接受烏司他丁聯合血液灌流治療，可以有效緩解內環境紊亂狀態，同時保護肝腎肺等重要臟器保護作用，值得在日后臨床實踐中推廣應用。

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（張蕾 編輯）

Influence of Ulinastatin combined hemoperfusion on serologic indexes of Paraquat poisoning patients

Pei-chun Tai
(Weifang People's Hospital,Weifang,Shandong 261041,China)

ObjectiveTo analyze the influence of Ulinastatin combined hemoperfusion on serologic indexes of Paraquat poisoning patients.MethodsSixty-four cases with Paraquat poisoning between July 2014 and July 2015 were chosen as research objects.According to different treatment the patients were randomly divided into observation group and control group,each with 32 cases.The patients in the control group received conventional treatment,while the patients in the observation group received Ulinastatin combined with hemoperfusion.Serum cytokines,blood gas analysis,disease-related factors,and liver and kidney function were compared between the two group after one week of treatment.ResultsIGF-1,sICAM-1,PDGF,TGF-β and TNF-α values of the observation group after treatment were lower than those of the control group(P＜0.05).The arterial PO2,PCO2,HCO3-,pH and BE values of the observation group after treatment were higher than those of the control group(P＜0.05).After one week of treatment, SOD value in the observation group was higher than that in the control group,while XO,LD,ALT,AST,BUN and Cr values were lower than those in the control group(P＜0.05).ConclusionsUlinastatin combined hemoperfusion treatment can effectively relieve the disorder of internal environment,and protect the liver,kidneys and lungs in Paraquat poisoning patients.

Paraquat poisoning;Ulinastatin;hemoperfusion;serologic index

R595.7

：A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.02.010

1005-8982（2017）02-0056-05

2016-03-04

臺培春，E-mail：1021645047@qq.com；Tel：13869609706