輸血科參與救治獲得性血友病A 1例

吳爭勝，王麗華，楊金華，歐陽錫林，杜垚強

（1.浙江省人民醫院輸血科，浙江杭州310014；2.北京解放軍總醫院附屬第一醫院輸血科，北京100037）

病例報告

輸血科參與救治獲得性血友病A 1例

吳爭勝1，王麗華2，楊金華2，歐陽錫林2，杜垚強1

（1.浙江省人民醫院輸血科，浙江杭州310014；2.北京解放軍總醫院附屬第一醫院輸血科，北京100037）

輸血科；獲得性血友病；十二指腸惡性腫瘤；病例報道

獲得性血友病（acquired hemophilia，AHA）是指既往無出血史的非血友病患者，體內產生FⅧ凝血活性自身抗體，導致凝血因子減少所引起的獲得性出血性疾病。其屬于后天獲得性血友病，在臨床上極為少見，病史隱匿，常常突然發病，伴嚴重的出血癥狀，誤診漏診率極高，若不及時治療易發生致命性出血而死亡。AHA年發病率約為0.2～1.0/1 000 000，其致死率高達22％（8％～33％），可見于任何年齡，男女均可發病[1]。

1 臨床資料

患者男性，58歲，2014年5月因“上腹部脹痛不適半個月余”入院，查體：生命體征平穩，皮膚、鞏膜無黃染；上腹部膨隆，可見胃型，腹軟，上腹輕壓痛，無反跳痛；肝脾肋下未觸及；肝區叩擊痛陰性，雙腎區無叩擊痛，移動性濁音陰性。實驗室檢查：白細胞8.8×109/L，中性細胞比77.1％，紅細胞4.3×1012/L，血紅蛋白濃度142 g/L，血小板231×109/L；凝血酶原時間13.4 s，國際標準化比值1.04，凝血酶時間16.4 s，活化的部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）32 s（正常對照34.4 s），腫瘤標志物10μg/L。胃鏡：慢性淺表性胃炎。超聲內鏡：腹膜后無回聲區域，囊性占位。上腹部計算機斷層掃描：胃擴張明顯，囊實性巨大包塊壓迫空腸起始段。臨床診斷：十二指腸惡性腫瘤伴高位腸梗阻。手術指征明確，擬行剖腹探查，備胰十二指腸切除術。2015年10月27日全身麻醉下行擴大胰十二指腸切除術（胰十二指腸聯合橫結腸部分切除）。手術歷時11.7 h，術中出血約1 000 ml，輸入紅細胞4 u、血漿600 ml。病理診斷：十二指腸末端潰瘍型腺癌（中度分化）；十二指腸系膜淋巴結轉移性腺癌。

術后第2天開始，引流管口不斷滲血，多次輸血，但生命體征尚平穩，復查凝血時間有輕度變化；術后7 d床邊B超檢查提示，脾前上方低回聲包塊，彩色多普勒示其內未見明顯血流信號，肝周可探及游離液體。11月16日（術后19 d）引流液淀粉酶值20 080 u/L，考慮患者胰漏并腹腔內出血。術后第2天至術后21 d，血紅蛋白一直有波動，共輸血21 u紅細胞及2 600 ml血漿。

術后21 d，腹腔引流管引出暗血性液，心率達100～110次/min，血色素89g/L；凝血酶原時間13.4s，凝血酶時間18.9 s，活化的APTT 58 s（顯示輕度升高），輸血科快速血栓彈力圖檢測顯示內源性凝血因子嚴重缺乏（見圖1），輸血科會診建議加大劑量補充人凝血因子Ⅷ、凝血酶原復合物以及新鮮冷凍血漿的輸注，并要求外送檢測內源性凝血因子活性。凝血因子檢測結果：FⅧ凝血活性降低（0.5％）（正常50％～150％）和Ⅷ因子抑制物滴度升高（13.6 BU/ml）（Bethesda法正常＜0.6），第Ⅶ因子活性＞300％（正常50％～129％），第X因子活性185％（正常77％～131％）提示獲得性血友病，并進一步檢測排除狼瘡抗凝物、抗磷脂抗體以外其他引起Ⅷ因子抑制物增高的因素，確診為獲得性血友病。患者病情危重，轉ICU監護治療。臨床給予止血治療和清除抑制物治療方案的會診建議。針對該患者體內產生較高的FⅧ凝血活性自身抗體首先建議給予血漿置換，快速清除自身抗體降低伴隨的大出血風險，并在充分評估出血和血栓風險平衡的同時大量輸注人重組活化Ⅶ因子及凝血酶原復合物加大建立凝血旁路途徑，輸紅細胞懸液提高血紅蛋白水平，根據血紅蛋白/紅細胞壓積的穩定和血腫引起的疼痛程度，來判定進行免疫抑制劑清除抗體效果及治愈原發疾病等系列治療。由于正確及時的治療方案實施，患者在經包括輸血科在內的多學科聯合會診和ICU積極治療下，急性出血得到控制，各項指標均逐漸恢復正常，尤其是凝血旁路途徑（人重組FⅦ因子和活化人凝血酶原復合物）的加大建立和免疫抑制劑（如環磷酰胺、利妥昔單抗、環孢素等）的使用對患者凝血功能的恢復起到決定性的作用，實驗對比結果（見圖2～4），患者于2015年1月28日病情穩定轉他院普通病房就近治療。

圖1 血栓彈力圖普通檢測和快速檢測結果

圖2 病情前期使用Ⅷ因子和確診后使用人重組活化Ⅶ因子的APTT檢測結果

圖3 免疫抑制劑治療后FⅧ活性與FⅧ抑制物水平的變化

圖4 患者救治過程中APTT檢測值

2 討論

該病例根據影像學資料和臨床特點診斷為腹腔腫物待查：十二指腸惡性腫瘤。其診斷主要依靠為病理組織學診斷，治療以手術切除病灶為主。本例并發AHA，手術創傷、腫瘤是其發生AHA的最大誘因，且正處于發病的年齡高峰段。

AHA是以循環血中出現抗凝血因子Ⅷ的自身抗體為特征的一種自身免疫性疾病。其特點為既往無出血史和無陽性家族史的患者在各種腫瘤、外傷、手術創傷，使用藥物：抗生素（青霉素、頭孢類、氨基糖甙類、磺胺類，妊娠，其他（糖尿病、肝炎、反復輸血等）時發生出血。DELGADO等[2]總結234例年齡為8～93歲的患者，發現2個發病高峰段為20～40歲和50～80歲。臨床表現為突然發生的自發性出血，以軟組織血腫、肌肉內出血、皮下瘀斑，胃腸道或泌尿生殖道出血，較少有關節出血[3]。出血程度常較遺傳性血友病A重。死亡率為8％～22％[4]。

AHA治療措施先決條件是盡早明確診斷并及時控制急性出血，輸血科應用血栓彈力圖檢測技術第一時間提示患者內源性凝血因子異常，奠定AHA及時診斷的基礎。AHA的確診還依賴APTT及糾正實驗、凝血因子活性測定、抑制物篩選和抑制物滴度測定。輸血科根據患者臨床表現及血栓彈力圖的異常結果要求立即檢測以上項目，高度懷疑患者出血的主要原因是由于體內產生針對凝血因子Ⅷ的特異性自身抗體（Ⅱ型抗體），導致凝血功能異常而出現大出血現象，由于確診及時為該患者的成功救治贏得寶貴的時間。臨床上凝血因子Ⅷ活性降低還需要考慮與血友病A相鑒別，AHA抗體對凝血因子Ⅷ凝血活性的抑制不呈劑量依賴性，不能完全滅活凝血因子Ⅷ凝血活性；而血友病A患者由于長期輸注血漿制品，體內可產生同種抗體（Ⅰ型抗體），該抗體以劑量依賴性的方式抑制凝血因子Ⅷ凝血活性，該兩型抗體有根本的區別，血友病A患者產生的同種抗體可完全滅活凝血因子Ⅷ活性，無殘余的凝血因子Ⅷ活性[5]。本例患者根據既往史、家族史及凝血因子檢測結果可排除遺傳性血友病A。

獲得性血友病患者經輸血科會診確定以下治療方案：①止血治療：根據患者不同出血表現給予1-去氨基-8-右旋精氨酸血管加壓素、抗纖溶藥物、血漿、冷沉淀、大量補充FⅧ制劑、凝血酶原復合物；②抑制物清除治療：包括腎上腺皮質激素、硫唑嘌呤、環孢素、環磷酰胺、利妥昔單抗等免疫抑制劑使用[6]。國際上推薦的AHA一線止血治療還包括人重組FVlI和活化人凝血酶原復合物[7-8]，該病例止血治療過程中大量應用人重組FVlI對凝血功能的恢復頗具成效，達到良好的止血效果。臨床上腫瘤并發獲得性血友病的生存率極低，此為輸血科積極參與會診并配合血液制品供給診治成功的病例，有極大的參考意義。

[1]HAUSER I,SCHNEIDER B,LECHNER K.Partum factorⅧinhibitors.A review of the literature with special reference to the valueofsteroidandimmunosuppressivetreatment[J].Thromb Haemost,1995,73:1-5.

[2]DELGADO J,JIMENEZ-YUSTE V,HERNANDEZ-NAVARRO F,et al.Acquired haemophilia:review and meta-analysis focused on therapy and prognostic factors[J].Br J Haematol,2003,121(1): 21-35.

[3]張哲等.壺腹周圍癌伴獲得性血友病A1例[J].內科急危重癥雜志,2013,4(19):252-253.

[4]COLLINS P W,HIRSCH S,BAGLIN T P,et al.Acquired hemophilia A in the United Kingdom:a 2-year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organisation[J].Blood,2007,109(5):1870-1877.

[5]董雷鳴,王學峰.獲得性血友病A的診斷[J].中國輸血雜志,2009, 22(7):600-601.

[6]楊春晨,余自強,張威,等.單中心22例獲得性血友病的回顧性臨床研究[J].中華血液學雜志,2015,36(2):107-108.

[7]HUTH-KüHNE A,BAUDO F,COLLINS P,et al.International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A[J].Haematologica,2009,94(4):566-575.

[8]FRANCHINI M.Rituximab in the treatment of adult acquired hemophilia A:a systematic review[J].Crit Rev Oncol Hematol, 2007,63(1):47-52.

（張蕾 編輯）

R554.1

：D

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.02.029

1005-8982（2017）02-0140-03

2016-01-13

吳爭勝，E-mail：1120638807@qq.com；TEL：15957126798