日本結核病接觸調查中存在的問題

Toru Mori

·專家論壇·

日本結核病接觸調查中存在的問題

Toru Mori

盡管在過去的幾十年中結核病發病率顯著下降，但結核病在日本仍然是一個重大的公共衛生問題。接觸調查作為發現活動性肺結核患者的措施，聯合疾病預防和感染控制正在成為國家結核病規劃(National Tuberculosis Program，NTP)的重中之重。作者綜述了日本接觸者調查的原則和方法，以及取得的成果，并討論了這個程序當前面臨的挑戰，包括幾個新技術的廣泛應用等。

結核； 接觸者追蹤； 國家衛生規劃； 實驗室技術和方法； 結果評價(衛生保健)

日本是結核病中等負擔國家， 2014年發病率15.5/10萬[1]，是美國的5倍，但明顯低于中國(68/10萬，WHO估計)[2]。日本結核病流行的另一個重要特征是集中在老年人，71%的新發結核病患者年齡在60歲以上，并且不同年齡段人群之間的發病率差異很大(20～29歲發病率為9.2/10萬；與之相比，年齡在80～89歲人群的發病率為72.5/10萬)。

這種現象是由結核感染的年齡差異所造成的，如圖1所示。1950年，結核病在日本大流行，大多數年齡在20歲以上的人已經感染。然而，由于之后患病率和感染風險的迅速和持續地下降，導致現在我們看到的老年人和年輕人之間存在一個明顯的差異，即青少年目前幾乎是無感染的，而老年人感染相當嚴重[3]。因此，我們看到一個結核病患者“漂移”至老年人的圖像。

圖1 1950與2010年日本不同年齡段人群結核感染率(該圖來自于文獻[3])

結核病患者的老齡化帶來臨床管理的挑戰，因為許多患者不僅患有結核病，還有其他并發癥和基礎疾病。同時，在醫院、療養院及家庭中均存在老年肺結核患者傳染給年輕人的風險[4]。因此，對老年人群進行接觸者調查是至關重要的。

另一個值得關注的是處于日本社會經濟邊緣化的群體，結核病患者發現很可能會被延誤，而造成意外的廣泛接觸和傳染。因此，對該群體進行接觸者調查也是至關重要的。

一、國家結核病規劃(National Tuberculosis Program，NTP)中接觸者調查的法律依據

日本NTP中，一線結核病控制的關鍵角色是由500個屬于州和大城市的公共衛生中心(Public Health Center，PHC)擔當。PHC的服務除了對私立部門臨床服務醫療收費進行監督外，還包括登記結核病患者、接觸者調查及監測、對患者進行全面監督短程化學治療(DOTS)的支持。臨床服務(如診斷和治療)不在PHC的管轄范圍內。PHC的服務是由傳染病防治法規定的。在接觸調查過程中，許多PHC的行動具有強制性，人們有義務合作；否則，他們可能會受到懲罰。專家組制定的指南對調查方法和程序的細節進行了全面的描述[5]。在規劃和實施接觸調查時，每個PHC必須遵循這些指南。

圖2 醫學檢查流程圖(該圖來自于文獻[5])

二、接觸調查的目標

調查指南設立了下列接觸者調查目標：(1)發現患者的傳染源頭，防止進一步傳播。(2)發現被感染者，并給予預防性治療。(3)發現和治愈活動性結核病患者(即繼發性患者)，并防止其進一步感染。(4)確定感染的傳播途徑，尤其是在暴發人群(如醫院感染)，從而控制感染。

三、接觸調查流程

醫生新發現結核病患者必須報告給附近的PHC，患者在那里注冊登記。除了醫生報告以外，PHC還需收集患者的其他信息。在接到醫生報告的幾天內，PHC工作人員會訪問醫生、患者家庭及工作場所，進一步收集信息。如果患者被收住院，PHC工作人員會訪問他(她)所在醫院及合作醫院。這一行動在初始階段是重要的，根據與患者接觸暴露的時間和程度確定接觸者被感染的風險。設定暴露時間的起點為痰涂片陽性患者開始出現呼吸道癥狀的時間，當這一時間點不能確定或是不明確時，則設定為診斷結核病之前3個月。

依據所收集的信息，根據接觸的密切程度將接觸者分類。這主要是基于接觸持續的時間和交往空間的通風狀況及廣闊程度(例如，他們是否在歌廳、酒吧或在一個寬敞的大廳接觸)。這種分級對確定醫療檢查的優先次序是很重要的，醫療檢查將遵循下面描述的“Ring”原則。一般來說，對發生在醫療場所的接觸比在普通社會環境下的接觸需要對接觸者進行更仔細的調查。

四、醫學檢查的優先次序

不是每個與患者發病之后的接觸者都必須經過醫學檢查。醫學檢查是按照一定的優先次序進行的。首先是接觸的密切程度，正如前面所描述的。其次是評估調查患者的傳染性，例如：痰涂片陽性、空洞性病變和持續較長時間的嚴重咳嗽應認為具有較高傳染性。

同時，接觸者的狀況也應考慮，即他(她)在感染后發展為結核病的風險。嬰兒及有危險因素的個體(例如免疫功能低下者)被認為是危險的。根據指南，醫療檢查的優先次序和相關行動的級別設置為高、中、低。

圖2是一個流程圖，說明在不同情況下如何確定優先次序。如果一個被調查患者是肺外結核或不是肺結核，通常對其接觸者進行檢查是不必要的，然而其他方向上的調查(例如搜索感染源)必需考慮。

當一個被調查的患者證實為肺結核、粟粒性肺結核、結核性胸膜炎或喉結核，并且痰涂片陽性，則這個患者具有高度傳染性。如果被調查的患者痰涂片陽性，痰培養陰性，則對接觸者的醫療檢查不是必需的。但是，即使空洞型肺結核患者的痰涂片陰性也被認為具有較高的傳染性。無空洞但痰涂片陽性的患者被認為具有較低的傳染性，接觸調查僅需要在高危接觸者(如嬰兒及免疫力低下的個體)中展開。如果被調查患者痰涂片陰性、培養陰性、無空洞，接觸調查僅需在極少的人群中進行，比如嬰兒。

五、同心圓原理或“Ring”方法

根據 “Ring”原則，如果針對高優先級接觸者的初始醫療檢查發現了更多的感染患者，感染率超出了預計的同年齡組的普通人群，那么醫學檢查應該擴大范圍到包括更多的較少接觸被調查患者的接觸者[6]。根據這一原則，最初的調查僅涉及密切接觸者、高危接觸者，如家庭成員和親密的朋友。如果感染率較預期的要高，那些與患者接觸較少的人也應進行檢查。如果發現感染率極高，則應將檢查擴大到更寬泛的外圓。

圖3 發生在一所大學的一次暴發感染后接觸調查QFT結果(與TST檢測硬結平均直徑對比；該圖來自于文獻[8])

1名小學六年級男孩主訴咳嗽和發熱，反復就診，6個月后他被診斷為肺結核；診斷之后，他的母親和同學被送往醫院，并最終被診斷為結核病。在這個案例中，最內部的接觸圈包括家庭成員和親密朋友，其中活動性結核病和感染率達到一個非常高的比率(67%)。第2個圓環包括同一班級的學生；其次是第3個圓環——同一年級的學生，其感染率為39%，這仍然是遠遠高于同年齡人群的感染率。因此，第4個圓環——其他年級的學生，必須檢查[7]。醫學檢查范圍逐漸擴大，與首發患者接觸少的人被納入調查范圍。遵循“Ring”方法，當外圓的感染率足夠低，類似于同年齡一般人群的水平，則停止擴大醫學檢查。

六、醫學檢查

在醫學檢查中，調查與患者的接觸者是否存在感染是最重要的。傳統的結核菌素皮膚試驗(TST)已被用于這一目的；然而，在日本，最近用γ-干擾素釋放試驗(IGRA)，即QuantiFERON?(QFT)或T-SPOT?替代。

任何主訴臨床不適的就診者應立即進行X線胸部攝影檢查。鑒于暴露感染后IGRA陽轉的滯后性，其他接觸者應在2～3個月后接受檢查。接觸者中IGRA檢測陰性為未感染，接觸調查行動終止；IGRA陽性者進行X線胸部攝影檢查，如果有任何陽性結果，進行進一步檢查以確認肺結核的診斷。IGRA陽性，X線檢查正常者進行潛伏結核感染(LTBI)預防性抗結核藥物治療。有些接觸者可以免除IGRA檢查，因為按照他們的年齡，可能其在與患者接觸之前已經感染；也因同樣的原因，他們可免于預防性治療。這些接觸者每隔6個月進行1次X線檢查，隨訪持續2年，因為在感染后患結核病的高風險將持續1至2年。此外，5歲以下兒童進行TST檢測，而不是做IGRA，因為已知在年幼的兒童中進行IGRA與TST檢測的結果，前者沒有后者可靠。

用IGRA替代TST的原因是顯而易見的。在日本，TST的結果因卡介苗(BCG)被廣泛接種而受到干擾。有一個著名的故事來說明這種模式的轉變：1例涂陽肺結核大學生，他的同學們進行了TST檢查[8]。結果如圖3所示，硬結平均直徑>10 mm的學生占大多數，所有的陽性反應者都被感染是不可能的。然而，由于TST是診斷結核感染的唯一標準，對于BCG接種者我們采用傳統的標準診斷結核感染(例如，硬結平均直徑達到30 mm或更大)，盡管如此的反應在未感染結核病的BCG接種者中也并不罕見。我們同時對這些學生進行了QFT檢測，陰影部分表示QFT陽性者中的TST檢測結果分布。這些數字顯示，在TST強陽性者中有一些未感染或IGRA陰性者，而一些感染者卻顯示TST為弱陽性，說明TST檢測結果存在以上兩種不準確性。

七、IGRA窗口期

在一家醫院，1例患者突患肺結核并在5 d后死亡。盡管時間非常有限，患者被診斷后參與重癥監護的61名醫護人員立即進行了QFT檢測,陽性反應者為0。在2、6、9和12個月重復進行IGRA檢測(圖4)。最終，在第2個月，80%的接觸者IGRA陽性；第12個月，26%接觸者陽性[9]。根據這一觀察結果，我們假設窗口期(大多數感染者陽轉的時間)為暴露后2個月。因此，建議接觸者在最后一次暴露后2～3個月進行IGRA檢測。當然，對于延誤診斷的患者，與其長期接觸者必須在診斷后立即進行檢查。

八、IGRA檢測對接觸調查的影響

IGRA檢測(QFT或者T-SPOT)，已成為接觸調查中篩查LTBI者標準的檢查方法。圖5描述了IGRA如何在2002和2009年之間在日本的接觸調查中取代TST[10]。QFT是第一代IGRA，2004年在日本批準使用。2009年仍在使用TST診斷新發感染，只針對幼兒。這個變革使胸部X線檢查數量明顯下降，這些TST陽性反應主要是由于接種BCG造成。

虛線表示陰轉；實線表示持續陽性圖4 醫院感染暴露后的醫護人員進行QFT檢測的結果(該圖來自于文獻[9])

圖5 IGRA檢查對日本接觸檢查的影響、診斷手段及對LTBI進行預防性治療的變化(該圖來自于文獻[10])

此外，IGRA的使用降低了預防性治療的患者例數，因避免了對由于BCG接種史而造成TST檢測假陽性者進行預防性治療。

九、醫學檢查后的行動

醫學檢查，包括IGRA(部分是TST)和(或)X線檢查，在流行病學調查后進行。確診為活動性肺結核或LTBI將被送往醫院或診所進行進一步檢查和治療。但那些被診斷為正常的人必須記住，他們已經暴露于結核感染，在未來一旦出現相關癥狀應該立刻就診。

確定1例新發患者是否為結核病的1次暴發或小流行的組成部分也是非常重要的。2例明顯無關的結核病患者也可能是1次大暴發的組成部分。在這樣的情況下，分子流行病學技術或致病性結核分枝桿菌菌株DNA分型至關重要。在日本，則是使用可變數目串聯重復序列(VNTR)檢測方法進行檢驗。目前，日本新報告患者的臨床分離株15%使用這種技術進行檢測。

最后，從早期診斷和控制感染，尤其是醫院內感染的視角重視和預防傳播。

十、患者發現效率和有效性

表1顯示了與周期性普查相比得出的接觸調查效率。從1965年到2011年，不同于接觸調查，周期性普查的患者檢出率明顯下降。

表1 日本在普查與接觸調查中各類單位或家庭1965和2011年結核病患者檢出率的比較(/10萬)

表2根據發現患者的疾病類別，顯示了日本接觸調查實施的有效性。接觸調查患者的密切接觸者數量平均為5.67名，這是一個平均值；在現實中，有的患者沒有接觸者或很少(僅1到2名)，而有的患者(比如醫院或學校暴發疫情)涉及數百個接觸者。對應每例患者，接觸調查平均發現0.04例活動性結核病和0.19例LTBI者。簡單地說，100例患者，貢獻產生4例活動性結核病患者和19例LTBI者。

表3顯示了患者發現方法對所有新發肺結核患者發現的貢獻。臨床機構根據癥狀檢出者占全部患者的80%，接觸調查只占4%。這主要是由于新發結核病患者中老年人占主導地位，而他們在幾十年前已被感染。如果我們限制觀察年齡<60歲，接觸檢查的貢獻是10%，在0～14歲則貢獻60%。

此外，我們應該記住，除了活動性患者，接觸調查還能發現LTBI者，長遠來看起到了預防作用。從表4可以看出，接觸調查檢出了71%的LTBI者。

十一、結核病暴發近況

在日本，暴發通常的定義是一個巨大的感染，涉及超過20例LTBI并源自一個傳染源。如果有活動性結核病患者，則1例活動性結核病患者等效6例 LTBI者。PHC必須向中央政府報告這樣的結核暴發事件。表5呈現了匯總報告的統計數據。這些事件以前最常見在學校，但是，最近的重點一直在醫院和商業辦公室，在不明確的群體(例如，在休閑場所、酒吧、公共浴室、保齡球房和歌廳)數量逐漸增加。這是對流行病學調查和醫學檢查的一個新的挑戰。

表2 日本2011年接觸調查的投入與產出(該表來自于文獻[10])

注 “首發患者”不包括通過接觸調查發現者；“篩查指數”指平均每例首發患者篩查多少名密切接觸者；“活動性結核病發現指數”指對應每例首發患者，接觸調查平均發現多少例活動性結核病患者；“LTBI發現指數”指對于每例首發患者，接觸調查平均發現多少例LTBI者。篩查總人數為112 539名，發現活動性結核病患者805例，發現LTBI者3789例

表3 2014年不同模式發現肺結核的構成比(15 149例)

注 “因癥就診”中呼吸系統疾病就診者占56%；其他疾病就診者占24%

表4 2014年不同模式發現LTBI者的構成比(7562例)

十二、目前的挑戰

實施接觸調查過程中目前面臨的挑戰如下：(1)強制執行更全面的接觸者甄別，范圍擴展到家庭以外(例如，在工作場所和休閑娛樂場所中的接觸者)，并尋找感染源。(2)強調PHC之間更密切的交流和協調，覆蓋更廣闊區域。(3)IGRA技術應進一步更新，包括具有較高的診斷性能的新版本開發和通過實驗室實施外部質量保證體系提高檢測的穩定性。(4)改善和提高信息采集分析系統的闡述能力[例如，社會網絡分析(SNA)的應用][11]。(5)分子流行病學(例如世界范圍菌株分型)應該得到更積極廣泛的應用，像在東京、大阪、山方、神戶[12]。這有助于判斷傳播路線，而常規普查可能會遺漏。此外，分子流行病學有助于更好地了解結核病發病機制[例如內源性復發和(或)外源性再感染]。

表5 2004—2013年不同場所近期結核病暴發情況(572例)

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(崔海燕 翻譯 張青 審校)

(本文編輯：薛愛華)

Problems with contact investigations in tuberculosis case-finding in Japan

ToruMori.

ResearchInstituteofTuberculosis,JapanAnti-TuberculosisAssociation,Tokyo204-8533,JapanCorrespondingauthor:ToruMori,Email:tmori-rit@jata.or.jp

Although the incidence rate has decreased remarkably during the last several decades, tuberculosis (TB) remains a major public health issue in Japan. Contact investigation is becoming a top priority in the National Tuberculosis Program (NTP) as a measure of active case-finding combined with disease prevention and infection control. This paper reviews the principles and methodologies of contact investigation in Japan, as well as their outcomes. It also discusses current challenges for this program, including wider application of several new potential technologies.

Tuberculosis; Contact tracing; National health programs; Laboratory techniques and procedures; Outcome assessment (health care)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.01.008

204-8533 Tokyo, Research Institute of Tuberculosis, Japan Anti-Tuberculosis Association

Toru Mori，Email：tmori-rit@jata.or.jp

2016-10-16)