復方左旋多巴制劑與帕金森病患者同型半胱氨水平及認知損害的相關性分析*

何劍波,李會琪,翟潔敏,郭 強,沙娟娟,姚 力

西電集團醫院神經內科(西安710077)

·藥物與臨床·

復方左旋多巴制劑與帕金森病患者同型半胱氨水平及認知損害的相關性分析*

何劍波,李會琪,翟潔敏,郭 強,沙娟娟,姚 力

西電集團醫院神經內科(西安710077)

目的: 探討復方左旋多巴制劑與帕金森病(PD)患者同型半胱氨酸(Hcy)水平及認知損害的關系。方法：選擇符合標準的50例單純應用復方左旋多巴制劑治療的PD患者,同時設25例健康對照組；觀察PD患者繼續堅持服用復方左旋多巴制劑1年后的血漿Hcy、葉酸水平及MoCA評分變化情況。結果：與對照組相比,PD患者基線治療時及治療1年后,Hcy水平高,葉酸水平低,MoCA評分低(P<0.05或P<0.01)；與基線治療時比較,復方左旋多巴制劑治療1年后,Hcy水平進一步升高,葉酸水平進一步降低,MoCA評分更低(P<0.05)；經相關性分析,美多芭等效用量與Hcy水平呈正相關(r=0.614,P<0.05)，與MoCA評分呈負相關(r=-0.736,P<0.05)；與葉酸水平無相關性(r=0.237,P>0.05)。Hcy與MoCA評分呈負相關(r=-0.889,P<0.01)；葉酸與MoCA評分不相關(r=0.279,P>0.05；葉酸與Hcy水平負相關(r=-0.529,P<0.05)。結論：長期應用復方左旋多巴制劑治療,可導致PD患者血漿Hcy水平的進一步增高,并加重患者的認知損害。

近年來國內外大量的研究支持帕金森病(Parkinsondisease, PD)患者有較高的血漿同型半胱氨酸(Homocysteine, Hcy)水平,Hcy是PD可能危險因素,并與PD的認知損害有關。PD患者Hcy水平高,除與先天性遺傳性因素如亞甲基四氫葉酸還原酶MTHFRC677T基因突變影響Hcy代謝外,受后天因素的影響也很大,如生活習慣,合并疾病,應用藥物等因素，均可通過影響葉酸、維生素B12等的吸收和代謝而導致Hcy水平升高。一些國內外研究發現應用左旋多巴治療也是導致PD患者的Hcy水平增高的一個重要因素，但研究結果不一[1]。本研究擬探討長期應用復方左旋多巴制劑對PD患者Hcy水平及認知損害的影響。

對象和方法

1 研究對象 符合2006年中華醫學會神經病學分會運動障礙及帕金森病學組制定的PD診斷標準,單純服用復方左旋多巴制劑美多芭和息寧的患者,排除合并使用其他抗震顫麻痹藥物,排除合并有影響葉酸、B族維生素吸收和代謝疾病者。共納入符合標準的PD患者50例為PD組,其中女22例,男28例；平均年齡(68.85±13.14)歲；平均受教育年限(7.63±6.25)年；平均病程(4.29±2.11)年；平均起病年齡(58.44±11.57)歲；H-Y分期平均(2.35±1.28)級；平均UPDRSⅢ評分(28.73±14.38);PD患者應用復方左旋多巴治療基線時情況，平均用藥時間(3.55±1.57)年,其中應用美多芭(左旋多巴/芐絲肼)35例,息寧(卡比多巴/左旋多巴控釋片)10例,聯合應用兩藥者5例。健康對照組25例,女11例,男14例；平均年齡(64.24±8.54)歲；平均受教育年限(8.44±5.93)年。兩組在年齡、性別、受教育年限方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2 治療方法 PD患者入組后繼續接受單純復方左旋多巴制劑治療1年,治療遵循個體化治療原則，以個體化劑量,既達到改善運動障礙,又把運動并發癥控制在最低程度,服用復方左旋多巴劑量范圍(換算為美多芭等效劑量)為 375～1125 mg，最大不超過1250 mg。發生藥物治療相關的運動并發癥時,給予調整復方左旋多巴劑量、用藥次數及改換劑型等處理,不聯合應用多巴胺受體激動劑(DA)如普拉克索、吡貝地爾,單胺氧化酶B抑制劑(MAO-B)如司來吉蘭,以及兒茶酚胺-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑如恩他卡朋等藥物,復方左旋多巴劑量換算美多芭等效(左旋多巴/芐絲肼)等效劑量,按125 mg左旋多巴/芐絲肼=卡比多巴/左旋多巴控釋110 mg換算。

3 觀察項目 所有患者在基線治療時及治療后1年：①采用統一帕金森病評定量表(UPDRS 3.0)的第三部分進行運動狀態檢查(在藥物開期評定)，并評定帕金森病(H-Y)分期。②藥物治療相關的運動并發癥等。③采用蒙特利爾(MoCA)認知量表行認知功能檢查(在藥物開期評定)，總分30分。④采用德國羅氏診斷羅氏Cobas C501比濁法測定Hcy水平,采用羅氏Cobas E601電化學發光法測定葉酸水平。

結 果

1 對照組、PD組基線治療時及治療1年后血漿Hcy、葉酸水平、MoCA評分及平均美多芭等效用藥劑量、UPDRSⅢ、H-Y分期情況比較 見表1。與對照組相比，PD患者基線治療時及治療1年后，Hcy水平高，葉酸水平低，MoCA評分低，差異具有統計學意義(P<0.05或P<0.01)；治療1年后與基線治療時相比，復方左旋多巴用量顯著增高(P<0.05)，而UPDRSⅢ評分與H-Y分期無顯著變化(P>0.05)；Hcy水平增高，葉酸水平降低，MoCA評分降低(P<0.05)。

表1 對照組、PD組基線治療時及治療后1年血漿Hcy、葉酸水平、MoCA評分、平均美多芭等效劑量、UPDRSⅢ及H-Y分期比較

注：與對照組相比，*P<0.05,△P<0.01；與基線治療時相比，▲P<0.05

2 美多芭等效用量與Hcy、葉酸水平、MoCA評分相關性分析 美多芭等效用量與Hcy水平呈正相關(r=0.614,P<0.05)，與MoCA評分呈負相關(r=-0.736,P<0.05)；與葉酸水平無相關性(r=0.237,P>0.05)。Hcy與MoCA評分呈負相關(r=-0.889,P<0.01)；葉酸與MoCA評分不相關(r=0.279,P>0.05；葉酸與Hcy水平負相關(r=-0.529,P<0.05)。

3 治療期間相關運動并發癥 復方左旋多巴治療期間發生治療相關運動并發癥11例，發生率22%。其中4例異動癥，表現為頭頸軀干、肢體的舞蹈性或不自主運動；6例出現治療相關癥狀波動，5例在劑末發生，1例劑峰、劑末均發生；1例出現藥物相關肌張力障礙，表現為夜間下肢痛性痙攣。均予調整復方左旋多巴劑量，或用藥次數，或改換劑型等處理。

討 論

PD是一種發病率僅次于阿爾茨海默病進展加重的神經系統變性疾病，如不經治療，自然病程約10～15年。左旋多巴治療PD有百年歷史，目前仍是PD的標準化治療藥物，其可改善患者強直、少動、震顫等核心運動障礙癥狀，提高患者生活質量，延長生存期。但左旋多巴因嚴重的外周脫羧副作用和進入血腦屏障的數量不足，臨床應用受到限制[2]。左旋多巴的復方制劑克服了這方面的副作用，是治療PD最有效的藥物，目前國內主流用藥和患者易獲得的左旋多巴的復方制劑包括美多芭(左旋多巴/芐絲肼)和息寧(卡比多巴/左旋多巴控釋片)兩種。左旋多巴雖然是PD治療的金標準，但通常在左旋多巴治療PD 約5～10年后，50%以上的患者會出現療效減退、藥物治療相關運動并發癥如異動癥、癥狀波動、肌張力障礙等，并出現不同程度的認知損害、精神癥狀。

近年來臨床研究發現應用左旋多巴治療的PD患者Hcy水平高于非左旋多巴治療者，認為PD患者Hcy增高主要由左旋多巴引起，而且MTHFR基因型會影響Hcy升高的水平。國內學者研究認為左旋多巴可能是導致PD患者發生Hcy升高的獨立的危險因素之一[3]；也有研究認為PD患者Hcy升高是由于左旋多巴制劑的應用以及MTHFRC677T 突變致酶代謝異常等共同作用而發生的[4]。左旋多巴導致Hcy增高的原因，目前認為可能是左旋多巴干擾了人體內Hcy的代謝所致[5-6]。

本研究納入復方左旋多巴制劑治療的PD患者為研究對象，平均病程(4.29±2.11)年，H-Y分級平均(2.35±1.28)級，應用復方左旋多巴治療平均用藥時間(3.55±1.57)年，均系長期單純應用復方左旋多巴制劑治療的中晚期PD患者，觀察繼續復方左旋多巴制劑治療1年后，對患者同型半胱酸水平和認知損害的影響。結果提示長期應用復方左旋多巴治療的中晚期PD患者，在增加復方左旋多巴用量的基礎上，可維持患者運動狀態和病情分期相對穩定，療效持續，但出現治療相關運動并發癥，并導致患者Hcy水平進一步增高，認知損害進一步加重，且復方左旋多巴的用量與Hcy水平及認知損害呈正相關。

選擇經典的左旋多巴復方制劑治療PD患者時，要綜合患者病情、并發癥，患者對運動功能的需求, 采取個體化治療，把握使用左旋多巴復方制劑的時機和劑量及聯合用藥，以減輕其長期用藥，劑量逐漸增大，造成Hcy增高，繼發多巴胺神經元損傷及認知損害。同時，建議可監測PD患者的Hcy、葉酸水平，必要時可考慮加用葉酸口服，以降低體內升高的Hcy水平，防治其誘發PD病情進展及認知損害。

[1] 于會艷, 秦 斌, 曾湘豫,等.帕金森病患者伴發高同型半胱氨酸血癥的相關因素分析[J].卒中與神經疾病雜志, 2010,17(2):83-85.

[2] 王惠民，吳定懷，劉小紅，等.滋腎養肝熄風通絡法配合美多芭治療帕金森癥病30例[J].陜西中醫，2007，28(6)：668-669.

[3] 劉 艷, 李海濤, 冷 靜,等.左旋多巴治療帕金森病時測定血同型半胱氨酸水平的臨床意義[J].現代生物醫學進展,2015,12(15):2310-2312,2340.

[4] Fong CS, Shyu HY, Shieh JC,etal. Association of MTHFR,MTR and MTRR polymorphisms with Parkinson's disease among ethnic Chinese in Taiwan[J]. Clin Chim Acta, 2011, 412(3-4):332-338.

[5] Bottiglieri T, Arning E, Wasek B,etal. Acute administration of L-DOPA induces changes in methylation metabolites, reduced protein phosphatase 2A methylation,and hyperphosphorylation of Tau protein inmouse brain[J].J Neurosci,2012,32 (27) ：9173 -9181.

[6] 邢紅霞, 王興平, 殷 闖, 等.長期應用不同劑量左旋多巴對帕金森病大鼠模型學習記憶能力和同型半胱氨酸的影響[J]. 腦與神經疾病雜志,2011,19(4)：265-270.

(收稿：2016-04-11)

*西安市衛生局科技項目(2012033)

帕金森病/藥物療法 左旋多巴/治療應用 半胱氨酸/血液 認知障礙/并發癥

R742.5

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.02.047