血清可溶性致癌抑制因子2水平與急性ST段抬高型心肌梗死患者近期臨床預后的相關性研究

何蕾，彭劍，鄭璇，劉成偉，蘇晞

血清可溶性致癌抑制因子2水平與急性ST段抬高型心肌梗死患者近期臨床預后的相關性研究

何蕾，彭劍，鄭璇，劉成偉，蘇晞

目的：本研究初步探討基線可溶性致癌抑制因子2（sST2） 水平與急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者30 d主要不良心血管事件（MACE）發生的關系。

心肌梗死；致癌抑制因子；預后

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:41.)

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）發病率高，并且呈現年輕化趨勢，影響其近期及遠期預后重要因素之一為心室重構。致癌抑制因子2（ST2）是白細胞介素（IL）-1受體家族成員之一[1]。ST2 基因編碼的蛋白有兩種亞型：一種為膜結合受體形式的 ST2 即 ST2L，與 IL-33 配體結合可促進Th2 型免疫反應，對心臟有保護作用[2]；另一種為可溶性形式的 ST2 即 sST2，它可以與IL-33結合， 阻斷IL-33與ST2L結合，從而削弱IL-33 /ST2L 信號通路的心血管保護作用[3]。在心肌受到過度牽拉造成損傷的過程中，大量sST2生成使心肌缺乏足夠的IL-33的保護，從而加速心肌重構和心室功能障礙，最終導致死亡風險增高[4，5]。Weinberg等[6]首次發現在急性心肌梗死患者中sST2水平的升高與肌酸激酶的峰值、左心室射血分數（LVEF）的下降相關。Weir等[7]以及國內尚茹茹等[8]研究一致證實：基線sST2水平升高與心肌梗死范圍、心肌重構程度呈正相關。因此，我們推測基線sST2水平可以預測STEMI患者預后。本研究初步探討基線sST2水平與STEMI患者30 d主要不良心血管事件（MACE）發生的關系。

1 資料與方法

研究對象：連續入組2015-05-01至2015-07-30期間就診我院心臟重癥監護室并明確診斷STEMI患者150例，納入符合入選標準者121例。依據基線sST2中位數水平分為sST2低值組（sST2≤56.68 ng/ml，n=61）、sST2高值組（sST2＞56.68 ng/ml，n=60）。STEMI的診斷依據2013年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）STEMI診斷標準。納入標準：年齡18～75歲；起病7 d以內；明確診斷STEMI的患者。排除標準：哮喘、慢性阻塞性肺氣腫等變態反應性疾病；高熱；膿毒癥或菌血癥；妊娠；惡性腫瘤；嚴重肝腎功能不全；免疫及血液系統疾病及纖維增生性疾病者。本研究獲我院倫理委員會批準[批文號：2015-P-002]，入選患者均簽署知情同意書。

標本的采集：收集入選患者年齡、性別、既往史等基本資料，入科后即刻抽肘靜脈血約2 ml注入肝素抗凝管內，于2 h內4000 r/min離心8 min，分離出血漿，置-80℃冰箱中保存。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測sST2，采用Presage?ST2檢測試劑盒，可在3.1～200 ng/ml范圍內精確檢測血漿中sST2水平，當待測標本sST2水平超過試劑盒檢測上限時，樣本被酌情稀釋，從而得到具體值。

超聲心動圖檢查：由我院超聲科完成，儀器是彩色多普勒超聲儀（Philips IE33 ，美國）。測量升主動脈內徑，心室舒張晚期二維測量室間隔厚度、左心室前后徑、左心室后壁厚度，左心房舒張期測量左心房前后徑。M型于測量二尖瓣鍵索水平，同時保證取樣線與室間隔及左心室后壁垂直，測量M型LVEF。

隨訪：所有入組患者隨訪30 d，比較兩組30 d的MACE發生率（MACE定義為死亡、新發慢性心力衰竭）。

統計學方法：采用SPSS 17.0統計軟件進行數據處理。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；sST2等數據呈偏態分布者以中位數和四分位數表示。相關性分析采用Spearman相關分析。定義STEMI患者入院至出現MACE時間為生存時間，采用Kaplan-Meier法比較兩組生存率的差異；并采用Cox單因素及多因素回歸分析方法分析STEMI患者30 d出現MACE的相關因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料比較（表1）

兩組患者在年齡、性別、高血壓、2型糖尿病、高脂血癥、吸煙、舒張壓、心率、血清總膽固醇、肌酐、尿酸、前壁心肌梗死比率、冠狀動脈病變情況、接受直接經皮冠狀動脈介入治療（PCI）比率差異均無統計學意義（P均＞0.05）。兩組在收縮壓、Killip 心功能分級≥Ⅱ級比率、血清肌鈣蛋白I峰值、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、LVEF方面差異均有統計學意義（P均＜0.05）。

2.2 基線sST2水平與各變量的相關性分析（表2）

基線sST2水平與心率（r=0.271，P=0.003）、hs-CRP（r=0.359，P=0.000）、肌鈣蛋白I（r=0.324，P=0.000）及NT-proBNP（r=0.425，P=0.000）均呈正相關；與收縮壓（r=-0.226，P=0.013）及LVEF（r=-0.406，P=0.000）均呈負相關。

表1 兩組一般臨床資料比較

表1 兩組一般臨床資料比較

注：sST2：可溶性致癌抑制因子2；NT-proBNP: N末端B型利鈉肽原；hs-CRP:超敏C反應蛋白；LVEF：左心室射血分數；PCI:經皮冠狀動脈介入治療。*：以中位數和四分位數表示。1 mmHg=0.133 kPa

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表2 基線sST2水平與各變量的相關性

2.3 兩組30 d的MACE發生率比較

兩組患者隨訪30 d，sST2低值組發生MACE 5例（8.2%），全部為新發心力衰竭；sST2高值組發生MACE 18例（30%），其中新發心力衰竭15例，死亡3例（其中1例急性ST段抬高型下壁右室心肌梗死患者，發病2 d入院，基線sST2 135.5 ng/ml，院內第3 d發生心臟破裂死亡。1例急性ST段抬高型廣泛前壁心肌梗死患者，發病16 h合并心原性休克入院，基線sST2 157.9 ng/ml，IABP輔助下行急診PCI，術后5 d因休克、多臟器衰竭死亡。1例急性ST段抬高型前間壁心肌梗死，發病11 h入院，入科killip心功能分級Ⅱ級，基線sST2 105.7 ng/ml，急診造影示三支病變，術中僅處理罪犯血管前降支，建議1個月后處理右冠脈及回旋支病變，患者出院后堅持服藥，第10 d清晨在家猝死）。兩組MACE發生率差異有統計學意義（P=0.002）。定義STEMI患者入院至出現MACE時間為生存時間，采用Kaplan-Meier法比較兩組生存率，差異有統計學意義（P=0.002），見圖1。

2.4 Cox回歸分析（表3）

納入變量：年齡、性別、入院時收縮壓、入院killip心功能分級、肌酐、肌鈣蛋白I、hs-CRP、LVEF、NT-proBNP、sST2（連續變量）、是否行急診PCI等因素，調用Cox回歸。sST2以二分類變量形式納入Cox多元回歸分析后提示：sST2＞56.68 ng/ml是STEMI患者30 d出現MACE的危險因素（危險比=1.152，95%可信區間：1.078～1.231，P=0.000）。

圖1 兩組患者30 d生存曲線圖

表3 STEMI患者出現MACE的Cox回歸分析

3 討論

本研究初步證實了STEMI患者中基線sST2升高與死亡及新發心力衰竭等不良預后有關。在急性心肌梗死患者中sST2的產生機制與心肌細胞受機械應力刺激直接相關，心肌梗死面積及左心室功能減低是急性心肌梗死患者的預后指標，因此可以合理的推測在急性心肌梗死期間誘導心肌細胞受損的程度是sST2與預后關聯的重要因素[9]。

Weir等[7]證實了sST2水平與心肌梗死嚴重程度有強相關性：他們選取了入組前1～14 d發作急性心肌梗死并且LVEF＜40% 的患者，在基線、12周及24周后行對比增強心臟磁共振檢查并檢測sST2。結果顯示，基線sST2水平與24周時LVEF明顯相關，sST2水平與梗死部位無明顯關系，但與內膜梗死范圍有關（sST2與透壁分數呈正相關） 。本研究發現基線sST2水平與肌鈣蛋白I峰值呈正相關。Shimpo等[10]同樣觀察到810例急性心肌梗死患者中30 d后出現新發慢性心力衰竭（0.287 vs 0.233 ng/ml，P=0.009）或死亡（0.379 vs 0.233 ng/ml，P=0.0001）者基線sST2水平顯著高于對照組，并且進一步分析發現基線sST2水平與胸痛持續時間、心率、肌酸激酶同功酶峰值、肌鈣蛋白I水平、B型利鈉肽（BNP）呈正相關，與LVEF呈負相關。本研究發現基線sST2水平與LVEF呈負相關，同時與hs-CRP、NT-proBNP等反應預后的因子呈正相關，與上述研究結果一致。

Dhillon等[11]連續入組677例STEMI患者，平均隨訪587 d（134～2818 d），死亡組基線sST2水平高于存活組，行多因素Cox回歸分析顯示sST2升高與30 d、1年死亡風險增加相關，并且這種相關性在進一步調整GRACE評分及NT-proBNP等因子后仍持續存在。本研究結果同樣顯示sST2水平較高組30 d死亡及新發慢性心力衰竭發生率高于sST2水平較低組，且差異有統計學意義。進一步行Cox回歸分析發現，sST2＞56.68 ng/ml是STEMI患者近期發生MACE的危險因素。

sST2與NT-proBNP的關系在STEMI患者中目前尚不明確，但其產生機制不同可能代表不同的臨床意義。一項研究對1 200例STEMI患者接受溶栓并服用氯吡格雷治療的患者分析顯示：sST2與受損冠狀動脈血流量、心原性死亡及心力衰竭發生有關；在控制年齡、心率、血壓、心肌梗死范圍、killip心功能分級及發病到治療時間等危險因素后，基線sST2升高可獨立預測30 d內發生的心原性死亡及心力衰竭，并且其對心肌梗死患者左心室功能恢復情況的評估作用優于NT-proBNP[12]。有學者發現在心力衰竭患者中sST2與NT-proBNP可提供互為補充的信息[13]：NT-proBNP目前被廣泛運用于心力衰竭的診斷及預后判斷，sST2對心力衰竭的診斷價值低于NT-proBNP，但聯合sST2與NT-proBNP可提高心力衰竭患者的死亡預測價值。國內張榮成等[14]同樣發現在晚期心力衰竭患者中sST2水平較NT-proBNP、BNP更有效評估心血管事件風險。兩者的關系尚需更多的基礎與臨床研究證實。

本研究入組患者中MACE總發生率19%，考慮與基本國情有關。ChinaPEACE研究顯示我國STEMI患者中超過一半院前延誤在12 h以上[15]。本中心作為華中地區唯一國家認證的胸痛中心，入組患者中直接PCI治療率達69.4%，遠高于國內三級醫院平均水平28.1%，院內死亡率1.7%，遠低于報道中顯示的平均院內死亡率10%～11%。但接診患者中仍存在院前延誤時間長的問題。院前延誤時間長是造成較多患者新發心力衰竭發生率較高的主要原因，本研究入組患者中基線合并killip心功能分級≥Ⅱ級者30例（24.8%），也證實了這一現實問題。院前延誤意味著發病患者錯過了再灌注的最佳治療時間窗，反映的是醫療救治體系和患者治療意識，因此，在努力推廣直接PCI治療優勢的同時需投入更多、更大的精力將“胸痛早期就診”這一意識廣泛的普及。

然而，本研究為單中心觀察性研究，病例數較少，上述結果仍需要更深入和大樣本的研究來進一步證實。同時sST2水平與NT-proBNP等其他反應預后的因子關系，以及不同類型冠心病患者中sST2水平升高的意義都需要后續持續的研究和探討。

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Correlation Study Between Serum Soluble ST2 Level and the Early Clinical Prognosis in Patients With Acute ST-elevation Myocardial Infarction

HE Lei, PENG Jian, ZHENG Xuan, LIU Cheng-wei, SU Xi.
Department of Cardiology, Wuhan Asia Heart Hospital, Wuhan (430022), Hubei, China Corresponding Author: SU Xi, Email: suxi_yaxi@yahoo.com

Objective: To preliminarily investigate the relationship between the baseline level of serum soluble ST2 (sST2) and 30-day MACE occurrence rate in patients with ST-elevation myocardial infarction (STEMI).Methods: A total of 121 patients with confirmed diagnosis of STEMI in our hospital from 2015-05-01 to 2015-07-30 were consecutively enrolled. According to baseline sST2 level, the patients were divided into 2 groups: Low sST2 group, the patients with sST2≤56.68 ng/ml, n=61 and High sST2 group, the patients with sST2＞56.68 ng/ml, n=60. Clinical condition and 30-day MACE (defined as death and new onset of congestive heart failure) occurrence rate were compared between 2 groups.Results:①The systolic blood pressure (SBP), Killip class≥II grade, blood levels of cTNI, NT-proBNP, hs-CRP and LVEF were different between 2 groups, all P＜0.05.②Baseline sST2 level was positively related to heart rate (r=0.271, P=0.003), Hs-CRP (r=0.359, P=0.000), cTNI (r=0.324, P=0.000) and NT-proBNP (r=0.425, P=0.000); negatively related to SBP (r=-0.226, P=0.013) and LVEF (r=-0.406, P=0.000).③30-day MACE occurrence rate was different between 2 groups(8.2% vs 30%, P=0.002).④Multivariate Cox regression analysis presented that sST2＞56.68 ng/ml was the risk factor for 30-day MACE occurrence (HR=1.152, 95% CI 1.078-1.231, P=0.000).Conclusion: Increased baseline level of sST2 implied the higher incidence of death and new onset of congestive heart failure in STEMI patients.

Myocardial infarction; sST2; Prognosis

2016-04-21）

（編輯：王寶茹）

北京力生心血管健康基金會2014中國心血管疾病藥物治療研究基金項目優秀課題（LSG2014-2015）

430022 湖北省武漢市，武漢亞洲心臟病醫院 心內科

何蕾 主治醫師 碩士 主要從事冠心病研究Email: helei0528@126.com 通訊作者：蘇晞 Email: suxi_yaxi@yahoo.com中圖分類號：R54 文獻標識碼：A 文章編號：1000-3614（2017）01-0041-05 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2017.01.010

方法：連續入組2015-05-01至2015-07-30期間就診我院并明確診斷STEMI患者121例。依據基線sST2中位數水平分為sST2低值組（sST2≤56.68 ng/ml，n=61）、sST2高值組（sST2＞56.68 ng/ml，n=60）。比較兩組患者的臨床資料及30 d的MACE（定義為死亡、新發慢性心力衰竭）發生率。

結果：（1）兩組在收縮壓、Killip 心功能分級≥Ⅱ級、血清肌鈣蛋白I峰值、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、左心室射血分數（LVEF）等方面差異均有統計學意義（P均＜0.05）。（2）基線sST2水平與心率（r=0.271，P=0.003）、hs-CRP（r=0.359，P=0.000）、肌鈣蛋白I（r=0.324，P=0.000）及NT-proBNP（r=0.425，P=0.000）均呈正相關；與收縮壓（r=-0.226，P=0.013）及LVEF（r=-0.406，P=0.000）均呈負相關。（3）sST2低值組MACE發生率（8.2%）低于sST2高值組（30%），差異有統計學意義（P=0.002）。（4）多因素Cox回歸分析顯示sST2＞56.68 ng/ml是STEMI患者30 d出現MACE的危險因素（危險比=1.152，95%可信區間：1.078～1.231，P=0.000）。

結論：STEMI患者基線sST2水平升高提示近期死亡及新發心力衰竭風險增加。