養血清腦顆粒治療中風后抑郁療效及安全性的Meta分析*

王淑雅陳秀娟姜亞軍，2△

（1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210029；2.江蘇省中醫院，江蘇 南京 210029）

·研究報告·

養血清腦顆粒治療中風后抑郁療效及安全性的Meta分析*

王淑雅1陳秀娟1姜亞軍1，2△

（1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210029；2.江蘇省中醫院，江蘇 南京 210029）

目的 系統評價養血清腦顆粒治療中風后抑郁的療效及安全性，為臨床藥物治療提供循證依據。方法利用計算機檢索CNKI、中國生物醫學文獻數據庫 （CBM）、萬方數據庫、維普期刊數據庫（VIP）、PubMed、Cochrane Library等數據庫，搜集養血清腦顆粒治療中風后抑郁的隨機對照試驗，檢索時限為從建庫至2016年4月10日。指定2名評價員分別篩選文獻并對所納入研究進行方法學質量評價，然后提取數據并利用RevMan5.3軟件完成Meta分析。結果 最終10項隨機對照試驗納入本Meta分析，包含1035例患者。養血清腦顆粒聯合抗抑郁藥治療中風后抑郁≥28 d后，有效率、降低HAMD評分及 NIHSS評分的療效均高于對照組（單獨應用抗抑郁藥）（P＜0.05）；而不良反應發生率與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。養血清腦顆粒單獨用藥組的有效率、降低HAMD評分的療效及不良反應發生率與對照組比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。結論 養血清腦顆粒能夠有效改善中風后抑郁癥狀，且治療效果與臨床上常用的抗抑郁藥基本相當，并具有良好的安全性。但還需要設計上更嚴謹的多中心、大樣本、隨機對照試驗來進一步證實此結論。【關鍵詞】 中風后抑郁 養血清腦顆粒 抗抑郁藥 Meta分析

中風后抑郁（PSD）是腦中風并發癥中常見的一種繼發性疾病［1］，其總體發病率高至50%［2］。現階段較為認可的PSD發病機制是腦組織內五羥色胺及去甲腎上腺素等單胺類神經遞質功能不足［3］。故選擇性抑制神經元對五羥色胺再攝取類藥物帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、西酞普蘭等及新型抗抑郁藥如黛力新等在其治療中應用普遍，傳統的三環類抗抑郁藥如多塞平亦有極少使用，但以上藥物均有較為明顯的不良反應。中醫學中無PSD這一病名，遵循辨病辨證相結合的原則，其大致歸屬于“中風”“郁證”范疇，郁證是中風所發生的變證，即《景岳全書》所闡述的“因病而郁”［4］。風、火、痰、瘀為主的病理因素在中風這一原發病的基礎上相互膠結產生氣機郁滯、瘀血內阻等病機變化；“氣有余便是火”［5］，肝為剛陽之臟，屬木應風，同時瘀血內阻而新血生化乏源，久之則形成血虛肝旺的病機特點。養血清腦顆粒主要成分是補血調血之四物湯（熟地黃、白芍、當歸、川芎）配伍雞血藤及行氣活血之要藥延胡索；平肝清肝藥珍珠母、鉤藤、夏枯草、決明子及疏經通絡止痛之細辛等數中藥的濃縮提取物，具有養血平肝、活血通絡的功效，切合中風后抑郁的病機。以往其多用于頭痛的治療，近10余年來逐漸用以改善PSD的癥狀，但相關報道大多為簡單的臨床觀察，確切療效及安全性尚需進一步證實。本文通過Meta分析的方法評估養血清腦顆粒單獨或聯合抗抑郁藥治療PSD的隨機臨床對照試驗，為臨床治療提供依據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇 1）納入標準：（1）研究類型為臨床隨機對照試驗，中英文不限。（2）研究對象符合全國第4屆腦血管病學術會議提出的腦血管疾病診斷標準［6］，CT/MRI影像檢查明確為腦出血或腦梗死；符合第3版《中國精神障礙分類與診斷標準》（CCMD-3）抑郁癥有關診斷標準［7］；抑郁發生于腦中風后且與腦中風相關，漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17/HAMD-24）評分8分以上；意識水平正常，不存在癡呆、精神癥狀，既往無抑郁癥、精神類疾病病史，心、肝、腎、內分泌及甲狀腺功能無異常；病程中常規腦中風治療；性別、年齡、發病時間不限。（3）干預措施治療組為養血清腦顆粒或養血清腦顆粒聯合常用抗抑郁藥，對照組為常用抗抑郁藥，同一研究中治療組與對照組所應用的抗抑郁藥種類、品名、規格及劑量、用藥周期相同；療程≥28 d。（4）結局指標主要有有效率（HAMD評分減分率≥25%）、HAMD評分、NIHSS評分、不良反應發生率。2）排除標準：非臨床隨機對照試驗；研究對象基線資料存在差異性；基礎藥理實驗、個案、經驗類文獻；結局指標非本研究所關注的文獻；多次發表、數據不準確及無法提取的文獻；總樣本量≤60例；應用干預措施之外的其他抗抑郁藥及中藥制劑。

1.2 文獻檢索方法 利用計算機檢索CNKI、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫、維普期刊數據庫（VIP）、PubMed、Cochrane Library等數據庫，根據需要以手工檢索為輔助，由2名檢索人員獨立進行。檢索詞為 “養血清腦顆粒”“中風后抑郁”“中風后抑郁”“中風”“中風”“抑郁”“Yangxue Qingnao Granule”“Post Stroke Depression”“PSD”“Stroke”“Depression”，檢索采用自由詞與主題詞相結合的方式。檢索時限自各數據庫建庫至2016年4月10日。

1.3 文獻篩選和質量評價 根據所制定的納入與排除標準，2名評價員分別篩選所檢出的文獻，存在分歧時，進行討論且由第3位評價員裁定是否納入。先依次閱讀文獻標題、摘要，刪除非臨床隨機對照試驗，隨后閱讀所保留文獻的全文，對照納入標準判斷是否入選。根據Jadad量表（改良版）所提供的評價方法，評定所納入文獻的質量，評價要點包含：隨機序列的產生方法；是否進行隨機化隱藏；是否使用盲法；撤/退出情況。總分為7分，最終總評分≤3分為低質量，≥4分則為高質量［8］。

1.4 資料信息提取 用辦公軟件Excel創建數據提取表以提取研究資料。包括以下幾點：1）基本信息，具體為第一作者、發表時間（年）、納入研究對象的特征、樣本含量。2）干預措施，即所用藥物、療程。3）觀察指標及數據。

1.5 統計學處理 利用Cochrane協作網的Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。以比值比（OR）或相對危險度（RR）作為二分類變量的效應量，而連續型變量的則為標準化均差（SMD）。以α＝0.05、95%可信區間（CI）設定為顯著性標準。當參與系統評價的各研究間無統計學異質性時 （I2＜50%），選取固定效應模型分析；當有統計學異質性時（I2≥50%），則選擇使用隨機效應模型，以森林圖顯示分析結果。

2 結 果

2.1 文獻檢索 檢索數據庫共獲文獻662篇，包括中文819篇（CNKI 786篇、萬方33篇），英文0篇，棄去重復后余572篇，通過閱讀文獻題目及摘要初步篩選出52篇，進一步閱讀所篩后文獻的全文并參照納入/排除標準最終確定納入10篇。

2.2 納入研究的基本情況與質量評價 見表1。最終確定納入研究共10項，總樣本量1035例，包含治療組與對照組患者例數分別為534例、501例。據Jadad量表（改良版）評價方法，所納入研究的方法學質量評價均為低質量。

2.3 Meta分析結果 1）養血清腦顆粒聯合或不聯合抗抑郁藥治療中風后抑郁的療效分析：（1）有效率。設定HAMD評分減分率≥25%為有效，有效率即有效例數/總例數（%）。納入文獻中有7篇［9-10，12-16］觀察并統計了有效率，共717例，其中治療組360例，對照組357例。養血清腦顆粒聯合或不聯合抗抑郁藥組有效率為88.33%，對照組為83.19%；當治療組為養血清腦顆粒聯合抗抑郁藥時，與對照組78.90%的有效率對比，治療組則是88.03%。參與評價的各項研究間無統計學異質性（P＞0.05，I2＝22%），使用固定效應模型。Meta分析結果表明：治療組養血清腦顆粒聯合抗抑郁藥的有效率高于對照組［RR=1.12，95%CI（1.03，1.21），P＜0.05］；治療組養血清腦顆粒的有效率與對照組比較差異無統計學意義［RR=0.97，95%CI（0.89，1.05），P＞0.05］。見圖1。（2）HAMD評分。所納入研究中有9篇［10-18］文獻報道了HAMD評分，共969例患者，治療組與對照組分別包含患者486例、483例。各項研究之間統計學異質性較明顯（P＜0.00001，I2=92%），使用隨機效應模型。Meta分析結果表明，養血清腦顆粒聯合/不聯合抗抑郁藥降低HAMD評分的療效優于對照組 ［SMD=-0.54，95%CI（-1.01，-0.07），P＜0.05］。當治療組為養血清腦顆粒聯合抗抑郁藥時，降低HAMD評分的療效優于對照組［SMD=-0.72，95%CI（-1.43，-0.02），P＜0.05］；而當治療組為養血清腦顆粒時，降低HAMD評分的療效與對照組相比差異無統計學意義［SMD=-0.18，95%CI（-0.46，0.11），P＞0.05］。見圖2。（3）NIHSS評分。所納入研究中有2篇［9，11］文獻報道了NIHSS評分，共206例，治療組與對照組各103例。各項研究之間具備統計學同質性（P＞0.05，I2=0%），故選取固定效應模型分析。Meta分析結果示，養血清腦顆粒聯合抗抑郁藥改善NIHSS評分的療效優于對照組［SMD=-0.87，95%CI（-1.15，-0.58），P＜0.00001］。見圖3。2）不良反應：所納入研究中有 4篇［10，15-17］文獻報道不良反應的發生，共486例，其中治療組246例，對照組240例。養血清腦顆粒聯合或不聯合抗抑郁藥組不良反應的發生率為6.91%，對照組為17.92%；當治療組為養血清腦顆粒聯合抗抑郁藥時，不良反應發生率是12.50%，而對照組是18.75%；當治療組為養血清腦顆粒時，不良反應的發生率為4.95%，對照組則是17.61%。納入評價的各項研究之間有統計學異質性存在 （P＜0.05，I2=61%），使用隨機效應模型。Meta分析結果表明，養血清腦顆粒聯合/不聯合抗抑郁藥組不良反應的發生率與對照組比較差異無統計學意義［OR=0.31，95%CI（0.09，1.04），P＞0.05］；當治療組為養血清腦顆粒聯合抗抑郁藥時，其不良反應發生率與對照組相比較差異無統計學意義［OR=0.47，95%CI（0.05，4.20），P＞0.05］；而治療組是養血清腦顆粒時，與對照組相比，二者在不良反應發生率上差異無統計學意義［OR=0.21，95%CI（0.03，1.28），P＞0.05］。見圖4。

表1 納入研究的基本情況和質量評價

圖1 兩組有效率比較的Meta分析

圖2 兩組HAMD評分標準化均差比較的Meta分析

圖3 兩組NIHSS評分標準化均差比較的Meta分析

圖4 兩組不良反應發生率比較的Meta分析

3 討 論

PSD是腦中風患者預后不良的重要原因。與無抑郁者相比，其神經功能恢復差，具體表現為更為低下的日常生活能力、更為嚴重的認知障礙及更高的死亡率［19］，因此早期、綜合、高效的治療至關重要。近年來，心理康復、針灸及物理治療發展良好，但藥物治療始終不可替代。其中抗抑郁藥物是重要的治療手段［20］，然該類藥物通常需2～4周以上方能充分顯效，且不良反應較明顯，患者依從性差［21］。而中藥綜合治療、安全性好的特點展現出了獨特的優勢。

Meta分析結果提示養血清腦顆粒聯合抗抑郁藥治療PSD≥28 d后有效率、降低HAMD評分的療效均優于單獨應用抗抑郁藥；且能顯著降低NIHSS評分，促進神經功能恢復。養血清腦顆粒單用時其有效率、降低HAMD評分與單獨應用抗抑郁藥療效相當。此外，養血清腦顆粒聯合或不聯合抗抑郁藥的不良反應發生率低于單獨應用抗抑郁藥，但差異無統計學意義。養血清腦顆粒應用于治療PSD歷時較短，具體藥理機制尚不明確，與其所具備的改善微循環、促進神經功能恢復等作用可能有較大的相關性。孟冰輝等［22］認為養血清腦顆粒能抗血小板聚集、改善腦組織血供從而發揮抗抑郁的作用。明確的藥理機制尚需更多的研究去探索驗證。

本研究選擇療程≥28 d相關因素分析，有較大局限性，有藥物療效未充分體現可能性。美國醫師協會指南推薦抗抑郁藥應持續4個月［23］，但報道≥2個月療程的文獻少，無法進行系統評價。此外，本Meta分析所納入的10項研究方法學質量均較低，樣本量選擇偏小，研究設計欠嚴謹，未采用盲法不能排除主觀意向性分析，沒有提及研究對象的失訪/退出情況，絕大多數未提及明確的隨機方法，以上因素導致檢驗效能較低，證據強度有限。因此，養血清腦顆粒治療PSD的遠期療效及安全性尚無定論。

綜上所述，養血清腦顆粒治療PSD臨床有效，且其安全性優于常規抗抑郁藥，然而該藥能否在臨床中廣泛應用還需要設計上更嚴謹的多中心、大樣本、隨機對照試驗來進一步證實。

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Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Yangxue Qingnao Granule in the Treatment of Post-stroke Depression

WANG Shuya，CHEN Xiujuan，JIANG Yajun.
Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，Jiangsu，Nanjing 210029，China.

Objective：To systematically assess the efficacy and safety of Yangxue Qingnao Granule with or without antidepressants for post-stroke depression（PSD）.Methods：CNKI，Wanfang Data，VIP，CBM，PubMed，and Cochrane Library were searched for randomized controlled trials（RCT）of Yangxue Qingnao Granule in treating post-stroke depression from the time that the database was built to April 10，2016.Two researchers screened out the eligible studies and evaluated the quality of the included studies，then extracted date and made a Metaanalysis by RevMan5.3software.Results：10 RCTs involving 1035 patients entered the inclusion criteria.The Meta-analysis showed that：compared with the control group（treated with antidepressants），the treatment group（treated with Yangxue Qingnao Granule with antidepressants for at least 28 days）had higher efficiency，less HAMD and NIHSS scores（all P＜0.05）.There was no statistical difference in terms of the occurrences of adverse effects between the control group and treatment group（P＞0.05）.However，there was no statistical difference on efficiency，HAMD scores and occurrences of side effects between Yangxue Qingnao Granule and antidepressants（all P＞0.05）.Conclusion：On improving the symptoms of post-stroke depression，Yangxue Qingnao Granule is efficient and safe.Additionally，it has the similar effects as antidepressants.However，this conclusion needs to be confirmed by more randomized controlled trials of multi-center and large sample study.

Post-stroke depression；Yangxue Qingnao Granule；Antidepressants；Meta-analysis

R285.5

A

1004-745X（2017）01-0038-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.01.011

2016-09-03）

江蘇省優勢學科中西醫結合專項基金；江蘇省中醫局基金資助項目（BE2016808）；2016江蘇省省級名老中醫藥專家傳承工作室建設

△通信作者（電子郵箱：yajun1962@163.com）