孕早期超聲標記預測胎兒染色體異常

胡文婕，吳青青,王 莉，姚 苓，馬玉慶，李曉菲，岳 嵩，王晶晶，張鐵娟，韓吉晶，梁 娜，李菁華，張麗娜，張 娟，孫夫麗，裴 燕，張普慶

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院超聲醫學科，北京 100026)

孕早期超聲標記預測胎兒染色體異常

胡文婕，吳青青*,王 莉，姚 苓，馬玉慶，李曉菲，岳 嵩，王晶晶，張鐵娟，韓吉晶，梁 娜，李菁華，張麗娜，張 娟，孫夫麗，裴 燕，張普慶

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院超聲醫學科，北京 100026)

目的 探討孕早期用以篩查染色體異常的有效超聲標記指標。方法 選擇接受孕早期(11～13+6周)產前超聲檢查及產前診斷咨詢并進行了有創性染色體檢查的470例孕婦入組，調閱超聲圖像，分析孕早期超聲標記與染色體異常的關聯性，評估孕早期不同超聲標記指標預測胎兒染色體異常的價值。結果 470例中，染色體異常184例(陽性組)，染色體正常286例(陰性組)。陽性組中，21-三體63例，18-三體32例，13-三體4例，染色體結構異常46例，Turner綜合征17例，其他性染色體異常19例，常染色體及其他非整倍體染色體異常2例，其他染色體異常1例；超聲表現：頸項透明層(NT)增厚93例，胎兒水腫28例，頸部淋巴囊腫24例，頭臀長(GRL)減小5例，心臟結構異常3例，臍膨出6例等。陰性組超聲表現：NT增厚14例，CRL減小2例。Logistic回歸分析發現，孕早期NT增厚與各類染色體異常相關。染色體陽性組與陰性組比較，胎兒水腫(χ2=46.28，P<0.05)、胎兒頸部淋巴囊腫(χ2=39.31，P<0.05)檢出率差異有統計學意義。結論 孕早期超聲標記對預測染色體異常具有重要指導意義，其中NT增厚、胎兒水腫及胎兒頸部淋巴囊腫為有效的預測指標。

超聲檢查，產前；早孕期；超聲標記；染色體；相關性

我國出生缺陷率居高不下，目前產前超聲篩查仍是發現胎兒異常的主要手段。國際婦產超聲學會(International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology， ISUOG)提出孕早期篩查是產前超聲研究的重要方向，可及早發現胎兒染色體異常相關軟標記，盡早采取措施。本研究通過對孕早期超聲標記與染色體異常的相關性進行探討，評估孕早期超聲篩查指標對染色體異常風險評估的有效性，以期盡早發現染色體異常高風險及畸形胎兒，進行遺傳學診斷及臨床決策。

1 資料與方法

1.1一般資料 在我院(首都醫科大學附屬北京婦產醫院)早期已建立的孕早、中期超聲聲像存儲數據庫(10萬例)中檢索2009年1月—2014年9月期間進行孕早期(11～13+6周)產前超聲篩查及產前診斷，并進行染色體檢查的孕婦為研究對象，共納入470例，年齡20～45歲，平均(34.4±4.7)歲。根據其染色體檢查結果分為陽性組和陰性組。

1.2儀器與方法 采用GE Voluson 730、Voluson E8型等彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3.0～6.0 MHz。

篩選病例標準：由具有資質的產前超聲篩查或診斷人員操作的超聲檢查病例；所有病例均進行有創性產前診斷獲得染色體結果；超聲及產前診斷資料完整。

孕早期胎兒超聲留存切面：縱切胎兒正中矢狀切面測量頭臀長(crown-rump length， CRL)、頸項透明層(nuchal translucency， NT)厚度、鼻骨長度；橫切面顯示脈絡叢、頭圍、四肢、四腔心、腹圍、臍帶入口、膀胱等。

超聲標記：參考ISUOG、英國胎兒醫學基金會及北京市產前孕早期超聲篩查標準，納入孕早期超聲標記包括脈絡叢囊腫、鼻骨發育不全、NT增厚、心室點狀強回聲、單臍動脈、腎盂擴張、巨膀胱、CRL小于相應孕周正常值及結構畸形(如臍膨出、胎兒水腫、頸部淋巴囊腫、心臟結構異常等)，見圖1～3。

超聲初篩方法：采用雙人雙盲閱讀超聲圖像，記錄出現的超聲標記，并將再次讀圖后的結果與產前超聲診斷報告結果對比，二者不一致的病例由具有產前診斷資格的高年資醫生判斷。

1.3統計學分析 采用SPSS 17.0統計分析軟件，采過Logistic回歸分層建立公式，應用χ2檢驗比較染色體陽性組和陰性組中發生率較高的部分標記的出現率，P<0.05為差異有統計學意義(P均>0.05)。

2 結果

470例中，染色體異常184例(陽性組)，染色體正常286例(陰性組)。陽性組中各種染色體異常發生率為：21-三體34.24%(63/184)，18-三體17.39%(32/184)，13-三體2.17%(4/184)，常染色體其他非整倍體染色體異常1.09%(2/184)，Turner綜合癥9.24%(17/184)，其他性染色體異常10.33%(19/184)，染色體結構異常(指染色體或染色單體經過斷裂-重置或互換機理，形成的染色體畸變及染色單體畸變)25.00%(46/184)，其他染色體異常0.54%(1/184)。

染色體異常陽性組中超聲標記檢出率為：NT增厚50.50%(93/184)，胎兒水腫15.20%(28/184)，頸部淋巴囊腫13.00%(24/184)，臍膨出3.30%(6/184)，CRL減小2.70%(5/184)，心臟結構異常1.60%(3/184)。常見的染色體異常中，超聲標記檢出情況見表1。

通過Logistic回歸分析上述NT增厚、胎兒水腫等超聲標記，僅NT增厚一項與染色體異常有統計學意義。其與各類染色體異常的優勢比(odds ratio， OR)見表2。

染色體陽性組與陰性組比較，胎兒NT值增厚 (χ2=132.69，P<0.05)、臍膨出(χ2=9.45，P<0.05)、胎兒水腫(χ2=46.28，P<0.05)、胎兒頸部淋巴囊腫 (χ2=39.31，P<0.05)檢出率差異均有統計學意義；而胎兒心臟結構異常、CRL減小檢出率差異均無統計學意義。

應用NT>2.5 mm預測染色體異常的敏感度、特異度、陽性及陰性預測值、比值比分別為50.54%(93/184)、95.10%(272/286)、86.92%(93/107)、74.93%(272/363)、24.43；應用NT>2.5 mm預測常見非整倍體染色體異常(包括21-三體、18-三體、13-三體及Turner綜合癥)，其敏感度、特異度、陽性及陰性預測值、比值比分別為61.90%(78/126)、95.10%(272/286)、84.78%(78/92)、87.74%(272/310)、39.88；而應用NT>2.5 mm預測三體綜合征(包括21-三體、18-三體及13-三體)的敏感度、特異度、陽性及陰性預測值、比值比分別為67.68%(67/99)、95.10%(272/286)、82.72%(67/81)、89.47%(272/304)、40.68。

表1 常見染色體異常中超聲標記檢出情況(例)

表2 NT增厚與染色體異常的Logistic回歸分析結果

3 討論

目前產前超聲檢查已成為孕期必不可少的組成部分，對篩查胎兒結構及預測染色體等具有重要意義。產前超聲篩查異常主要包括胎兒結構異常和超聲標記兩類。據研究[1-3]報道，超聲標記與染色體異常存在一定相關性，可作為預測染色體異常風險的方法。ISUOG規范的孕早期胎兒超聲掃查指南中也提出，超聲標記的檢測如NT的測量是篩查胎兒染色體異常的重要部分[4-8]。

本研究發現胎兒水腫及胎兒頸部淋巴囊腫在染色體陽性和陰性組中有顯著性差異，而心臟結構異常及CRL減小均無顯著性差異。胎兒頸部淋巴囊腫及胎兒水腫是染色體異常的重要風險標記，孕早期兩者與NT增厚目前尚無明確界定。Scholl等[5]提出胎兒頸部淋巴囊腫合并染色體異常的發生率約為54.90%，與趙淳等[6]觀點基本相符；Jenewein等[7]表示胎兒水腫與胎兒NT增厚密切相關，且胎兒水腫組非整倍體異常的發生率(61.00%)遠大于非水腫組(10.20%)，從而提出胎兒水腫對胎兒非整倍體異常具有很高的預測價值。另外，Gezer等[8]得出胎兒NT增厚、頸部淋巴囊腫及胎兒水腫合并染色體異常的發生率分別為30.40%、36.80%、34.10%，而胎兒水腫與頸部淋巴囊腫同時存在時染色體異常發生率約為60.00%。本研究中，胎兒頸部淋巴囊腫24例，胎兒水腫28例，均合并染色體異常。Logistic回歸分析結果兩者未能納入預測表格，但進一步分析得出兩者在染色體陽性組與陰性組間差異均有統計學意義，這可能與樣本量有限、早期兩者與NT增厚界定不明確等有關。兩者染色體異常率均為100%，大部分同時合并NT增厚(圖4～6)。故高度提示，孕早期頸部淋巴囊腫/胎兒水腫?？赡芎喜T增厚和/或染色體異常。因此常規篩查中除測量NT，還應加強對胎兒頸部淋巴囊腫及胎兒水腫的識別，當發現異常時，應全面篩查是否合并其他超聲指標或結構畸形，指導臨床決策。

圖1 巨膀胱聲像圖 圖2 全前腦聲像圖 圖3 單臍動脈聲像圖

圖4 NT增厚聲像圖 圖5 全身水腫合并NT增厚聲像圖 圖6 胎兒頸部淋巴囊腫合并NT增厚聲像圖

我院曾通過大樣本量回顧性分析[9]提出，胎兒心臟結構異常與染色體異常相關，與Westin等[10]觀點一致。本研究中，孕早期胎兒心臟結構異常共檢出3例，均合并染色體異常，提示當孕早期超聲篩查發現心臟結構異常時，應高度警惕，并注意聯合血清學等其他檢查結果，及早指導臨床進行染色體相關檢查。但本研究統計結果顯示心臟結構異常在染色體陽性組與陰性組間的差異無統計學意義，其與染色體異常無明顯相關性。這可能與孕早期心臟結構尚未發育完善，胎兒篩查心臟識別困難、易漏診，及樣本量較少等有關，與耿秋瑩等[11]的研究結果相符一致。

本研究中，胎兒CRL減小共7例，5例合并染色體異常(5/7，71.40%)，其中18-三體3例，21-三體1例，重復片段1例。有研究[12]提出，染色體數目異常的胎兒的生長發育特點多與異常的染色體號數有關，該結論可能對預測18-三體有一定臨床意義，而對13-三體和21-三體無明顯價值。結合本研究結果，CRL減小可能與染色體異常，尤其是18-三體有一定關聯，具體是否關聯、關聯因素及相關性等還有待大樣本多中心的進一步探究。

部分學者[13-15]認為心室點狀強回聲與染色體異常有關，尤其是三倍體異常。Bradley等[16-17]則提出二者無明確相關性，不能作為侵入性檢查的因素。另有研究[4]認為，心室點狀強回聲對染色體異常的陽性預測值較小，不應作為染色體核型分析的獨立指標，與本研究結論基本一致。

綜上所述，孕早期篩查項目主要為NT的標準測量，其是孕早期預測染色體異常最靈敏的超聲標記。一旦發現異常，應進行產前診斷咨詢。而發現胎兒頸部淋巴囊腫、水腫、心臟結構異常等標記時，也應高度警惕，結合血清學檢查、超聲復查等進一步評估，指導臨床是否進行進一步的有創檢查。但若僅表現為心室點狀強回聲、單臍動脈、腎盂擴張等，可結合孕婦高危因素、血清學檢查等綜合判斷，避免盲目的有創性染色體檢查或引產。

目前我國孕早期的超聲篩查仍未普遍開展，超聲篩查技術、指標及產前咨詢等均有待提高與改善。未來對大樣本規范化、多標記、多中心的進一步探討，將會為孕婦提供預測染色體異常的個體化風險評估。

[1] 鄭靜，焦陽，王慧芳，等.11～13+6孕周超聲篩查胎兒肢體畸形.中國醫學影像技術，2014，30(8)：1230-1233.

[2] 謝亦農，李志華，梁偉翔.超聲診斷孕早期胎兒頸部水囊狀淋巴管瘤.中國介入影像與治療學，2012，9(6)：474-476.

[3] 苗明珠，孫麗洲，姜海風，等．胎兒超聲軟標記在染色體異常產前篩查中的臨床意義及預后分析．中國優生與遺傳雜志，2011，19(5)：42-45．

[4] 田源，吳青青，王莉．ISUOG早孕期胎兒超聲掃查應用指南解讀．中華醫學超聲雜志(電子版)，2014，11(4)：15-17．

[5] Scholl J, Durfee SM, Russell MA, et al. First-trimester cystic hygroma: Relationship of nuchal translucency thickness and outcomes. Obstet Gynecol, 2012,120(3):551-559.

[6] 趙淳，鄧學東．染色體異常胎兒超聲指標分析．中華醫學超聲雜志(電子版)，2011，8(1)：58-63．

[7] Jenewein N, Christ J, Günther D, et al. Skin edema in first trimester fetuses. Ultraschall Med, 2013,34(5):441-445.

[8] Gezer C, Ekin A, Gezer NS, et al. Prenatal karyotype results of fetuses with nuchal edema, cystic hygroma, and non-immune hydrops. Clin Exp Obstet Gynecol, 2015,42(5):586-589.

[9] 楊文娟，吳青青，姚苓，等．產前超聲篩查胎兒心臟異常表現與染色體異常的相關性研究．中華醫學超聲雜志(電子版)，2011，8(4)：765-771．

[10] Westin M, Sultvedt S, Bergrnan G, et al. Routine ultrasound examination at 12 or 18 gestational weeks for prenatal detection of major congenital heart malformations? A randomised controlled trial comprising 36299 fetuses. BJOG, 2006,113(6):675-682.

[11] 耿秋瑩，孔凡斌，嚴英榴，等.孕早期經腹部超聲篩查胎兒先天性心臟病.中國醫學影像技術，2013，29(8)：1344-1347.

[12] 秦平，吳青青，馬小卿．超聲對染色體異常胎兒的產前診斷．中國超聲診斷雜志，2001，2(9)：45-48．

[13] Goncalves TR, Zamith MM, Murta CG, et al. Chromosomal and cardiac anomalies in fetuses with intracardiac echogenic foci. Int J Gynecol Obstet, 2006,95(2):132-137.

[14] Smith-Bindman R, Hosmer W, Feldstein VA, et al. Second-trimester ultrasound to detect fetuses with Down syndrome—A meta-analysis. JAMA, 2001,285(8):1044-1055.

[15] Bromley B, Lieberman E, Laboda L, et al. Echogenic intracardiac focus: A sonographic sign for fetal Down syndrome. Obstet Gynecol, 1995,86(6):998-1001.

[16] Bradley KE, Santulli TS, Gregory KD, et al. An isolated intracardiac echogenic focus as a marker for aneuploidy. Am J Obstet Gynecol, 2005,192(6):2021-2026.

[17] Ouzounian JG, Ludington C, Chan S. Isolated choroid plexus cyst or echogenic cardiac focus on prenatal ultrasound: Is genetic amniocentesis indicated? Am J Obstet Gynecol, 2007,196(6):595. e1-3; discussion 595.e3.

Quantized ultrasonic makers of first trimester in prediction of chromosomal abnormalities in fetus

HUWenjie,WUQingqing*,WANGLi,YAOLing,MAYuqing,LIXiaofei,YUESong,WANGJingjing,ZHANGTiejuan,HANJijing,LIANGNa,LIJinghua,ZHANGLina,ZHANGJuan,SUNFuli,PEIYan,ZHANGPuqing

(DepartmentofUltrasound,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100026,China)

Objective To investigate the effective ultrasonic index in the first trimester to screen chromosomal abnormalities. Methods Totally 470 pregnant women in the first trimester were collected, all of them were underwent early ultrasound screening and invasive chromosome examination. The ultrasound images were readed to analyze the relevance and estimate the value between the ultrasound makers and fetal chromosomal abnormalities. Results In all of the 470 pregnant women, 184 cases were with abnormal chromosome (abnormal group) and 286 cases were normal (normal group). In abnormal group, 63 cases were Trisomy 21, 32 cases were Trisomy 18, 4 cases were Trisomy 13, 46 cases were chromosome deformity, 17 cases were Turner syndrome, 19 cases were other sex chromosome abnormalities, 2 cases were other autosomal aneuploidy abnormality, and 1 case were other chromosome abnormality. The number of nuchal translucency (NT) thickening were 93, fetal edema were 28, fetal cervical lymph cyst were 24, the crown-rump length (GRL) decrease were 5, abnormal cardiac structural were 3, acromphalus were 6. In normal group, the cases of NT thickening were 14, the GRL decrease were 2.Logisticregression analysis found that NT thickening was associated with various types of chromosomal abnormalities in the first trimester. The fetal edema (χ2=46.28,P<0.05) and fetal cervical lymph cyst (χ2=39.31,P<0.05) had statistical differences between the abnormal group and normal groups. Conclusion The ultrasound makers has important guiding significance to predict chromosomal abnormalities. The NT thickening, fetal edema and fetal cervical lymph cyst in the first trimester are the most effective predictors.

Ultrasonography, prenatal; First trimester; Ultrasound marker; Chromosome; Relevance

北京市醫院管理局“登峰”計劃專項經費資助(DFL20151302)、首都臨床特色應用研究專項項目(Z141107002514006)、北京市自然科學基金資助項目(7164259)、北京市醫院管理局臨床醫學發展專項經費資助(XMLX201310)、北京市醫院管理局臨床醫學發展專項經費資助(XMLX201604)。

胡文婕(1991—)，女，湖北襄陽人，在讀碩士。研究方向：婦產科超聲。E-mail： huwenjie1991@126.com

吳青青，首都醫科大學附屬北京婦產醫院超聲醫學科，100026。E-mail： wuqq2007@163.com

2016-08-10

2016-12-11

婦產科影像學

10.13929/j.1003-3289.201608045

R445.1; R714.15

A

1003-3289(2017)02-0255-05