貝伐珠單抗不良反應的文獻計量分析

余文韜，王怡鑫，蔣 剛（四川省腫瘤醫院藥學部，成都 610041）

貝伐珠單抗不良反應的文獻計量分析

余文韜＊，王怡鑫，蔣 剛#（四川省腫瘤醫院藥學部，成都 610041）

目的：對貝伐珠單抗在臨床應用的安全性進行評價，為其臨床合理、安全使用提供參考。方法：利用文獻計量分析的方法，以“貝伐單抗”“貝伐珠單抗”“安維汀”“不良反應”“Avastin”“Bevacizumab”“Adverse reaction”為關鍵詞，檢索PubMed、Ovid、Web of Science、中國期刊全文數據庫、維普和萬方數據庫自建庫起至2015年12月收錄的文獻。采用EndNote X7軟件對檢索到的文獻進行去重、分類，利用Excel 2007軟件對納入文獻的發表時間、發表國家、適應證、藥品不良反應（ADR）累及器官/系統及臨床表現進行分析。結果：共納入文獻240篇，其中論著199篇、綜述19篇、病例報道22篇。貝伐珠單抗用于惡性實體瘤時常見的ADR有高血壓、出血、動脈/靜脈血栓、蛋白尿等，與說明書相符；而說明書中記載的常見ADR腹瀉、便秘未見相關報道；此外，心力衰竭可能是被忽略的嚴重的ADR。大劑量是發生高血壓的高危因素；腫瘤部位和類型與出血的風險相關；高齡和血栓病史是發生血栓的高危因素。在超適應證用于眼部新生血管疾病時的ADR包括角膜擦傷、晶狀體損傷、眼內炎、眼壓升高、視網膜脫落和葡萄膜炎等。結論：臨床醫師、藥師在選擇貝伐珠單抗治療相關疾病時應排除使用該藥可能發生嚴重的ADR的高危人群，并對其常見的ADR進行合理監測，選擇合適的劑量和療程，發生ADR時要及時正確地處理。

貝伐珠單抗；文獻計量分析；藥品不良反應

貝伐珠單抗（Bevacizumab）于2004年經美國食品與藥物管理局（FDA）批準上市，是首個應用于臨床的與血管內皮生長因子（VEGF）結合的重組人源化單克隆抗體[1]。2010年，貝伐珠單抗在我國上市，其主要適應證為轉移性結直腸癌，上市以來被廣泛應用于臨床，目前在抗腫瘤領域取得了良好的治療效果，但其價格昂貴，且臨床上對其藥品不良反應（ADR）的了解有限。現階段上市后ADR的評價主要來自兩個方面：一是藥品生產企業、藥品經營企業和醫療機構上報的ADR；二是來源于發表的文章，包括臨床試驗、ADR個案報道和案例系列報道等[2]。本研究采用第二類資源，利用文獻計量學[3]的方法系統檢索與貝伐珠單抗ADR相關的文獻，對貝伐珠單抗的安全性進行整體評價，對其ADR發生的可能機制、危險因素、處理措施及防治方法等進行分析，以期為其臨床合理、安全使用提供參考。

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫院藥學。電話：028-85420338。E-mail：jiang379@139.com

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索時間從建庫起至2015年12月，包括PubMed、Ovid（SP）、Web of Science、中國期刊全文數據庫（CJFD）、萬方數據庫和維普數據庫。檢索詞包括“貝伐單抗”“貝伐珠單抗”“安維汀”“不良反應”“Avastin”“Be-vacizumab”“Adverse reaction”等。

1.2 文獻篩選與分析

對檢索出的文獻采用EndNote X7軟件進行數據庫內去重，再通過閱讀摘要由兩人篩選、分類整理。文獻納入標準：貝伐珠單抗ADR相關的全部論著、綜述和病例報道；文獻排除標準：無關的文獻、信件、會議摘要等。采用Excel 2007軟件建立評價數據庫，分析文獻的總體分布情況、發文量前10位的國家、適應證的分布、ADR累及器官/系統及臨床表現和防治措施等。

2 結果

2.1 文獻檢索情況

在英文數據庫檢索出相關文獻465篇，其中PubMed 98篇、Ovid 223篇、Web of Science 144篇，經人工去重及排除不符合納入標準的文獻后，最終納入85篇，包括論著55篇、綜述9篇和病例報道21篇。在中文數據庫檢索出相關文獻251篇，其中CJFD 45篇、萬方數據庫155篇、維普數據庫51篇，最終納入文獻155篇，包括論著144篇、綜述10篇和病例報道1篇。

2.2 文獻發表時間分布

國外的首篇英文文獻發表于2007年，文獻發表數量在2010年顯著上升，在2013年達到高峰。國內首篇文獻發表于2005年，文獻發表數量同樣在2010年顯著上升，與貝伐珠單抗于2010年正式通過原國家食品與藥品監督管理局（CFDA）批準相符，在2012年達到高峰。文獻發表時間分布見圖1。

圖1 文獻發表時間分布Tab 1 Distribution of publication time of literatures

2.3 發文量前10位的國家

我國的發文量遠超其他國家，與我國人口基數大、腫瘤患者多、醫療從業人員多直接相關。但我國發表的文章中僅有3篇被科學引文索引數據庫（SCI）收錄，故若以SCI收錄的統一標準進行發文量的比較，我國的發文量與印度、土耳其、以色列和加拿大并列。發文量前10位的國家統計見表1。

表1 發文量前10位的國家統計（篇）Tab 1 Top 10 countries in the list of published papers number（prece）

2.4 貝伐珠單抗臨床適應證分布

199篇論著中有184篇涉及單一的適應證，具體見表2（表中CNV為脈絡膜新生血管；RNV為視網膜新生血管）。目前FDA發布的貝伐珠單抗說明書的適應證包括：轉移性結直腸癌、非鱗癌的非小細胞肺癌、多形性膠質母細胞瘤、難治性復發或轉移的宮頸癌和轉移的腎細胞癌，與納入文獻的適應證分布基本一致。對于三陰乳腺癌的治療，由于貝伐珠單抗不能延長該類患者總生存期（OS）而被美國FDA撤回了該適應證。對于貝伐珠單抗治療卵巢癌的前瞻性研究國內外幾乎同步。國內有將貝伐珠單抗應用于胃癌的相關研究，國外并未發現相關報道。近2年來，國內數個研究將貝伐珠單抗嘗試用于治療惡性胸腹腔積液，納入文獻都報道了顯著的有效性和可以耐受的ADR，國外并無相關研究，筆者分析可能與其經濟效應有關。另外，國內外采用玻璃體內注射貝伐珠單抗治療眼部新生血管疾病的前瞻性試驗也早在2006年就有報道[3]，但是由于是侵襲性操作且ADR不確切，一直僅處在研究階段[4]。

表2 貝伐珠單抗臨床適應證分布Tab 2 Distribution of clinical indications of bevacizumab

2.5 ADR累及器官/系統及臨床表現

ADR累及器官/系統及臨床表現見表3。表3雖不能精確反映各ADR的發生率，但對發現新的ADR和說明書中未提及的常見的ADR有一定意義。如貝伐珠單抗說明書提到便秘、腹瀉是非常常見的ADR，但在所納入的文獻中幾乎未提及；說明書中缺乏對心血管系統相關ADR的描述，但根據本研究，心力衰竭、心律失常等在納入文獻中的提及率分別為11.8%、6.8%。

表3 ADR累及器官/系統及臨床表現Tab 3 Organs/system involved in ADR and clinical manifestations

3 討論

3.1 用于惡性實體瘤時的ADR

3.1.1 高血壓 所有用貝伐珠單抗聯合或不聯合化療方案治療實體瘤的臨床試驗都報道了高血壓的發生，其發生率為8%～29%，3級高血壓的發生率在11%左右。貝伐珠單抗引起高血壓發生的可能機制：一是減少內皮細胞一氧化氮的含量，降低外周血管密度從而引起血管收縮；二是增加血管壁通透性，從而增加血容量，導致血壓升高[5]。患者在接受貝伐珠單抗第1次治療后發生血壓升高的比例較低，一般在治療開始后的4～12個月發生率較高。另外，劉賢忠等[6]的Meta分析研究表明，劑量分別為7.5 mg/kg和15 mg/kg的兩組患者，高劑量組發生高血壓的相對風險比更大（P＜0.05）；Ahmadizar F等[7]納入了44個隨機對照試驗（RCTs）的Meta分析得出了相同的結論。但是我國的用藥劑量相對歐美各國偏低，通常是5 mg/kg或10 mg/kg，每2周1次。綜上，在使用較大劑量的貝伐珠單抗時更應警惕患者發生高血壓的ADR。

相關處理及用藥監測：對于有高血壓病史的患者保證患者的血壓控制在150/100 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）以下。對于治療期間出現了高血壓的患者應在每次給藥期間監測血壓，并監測腎功能，同時根據臨床情況給予降壓藥物；雖然沒有特別的推薦，但是根據降壓藥物的機制，血管緊張素轉換酶抑制劑可抑制纖溶酶原激活物質抑制因子的表達，且對蛋白尿有治療作用，可以考慮優先選擇。如果患者出現2～3級高血壓應暫停用藥，同時給予降壓藥，待血壓恢復到治療前水平，若治療1個月仍未控制，則不應該再使用貝伐珠單抗[8]。

3.1.2 蛋白尿 蛋白尿的發生率為18%～41%，治療腎癌時發生率更高。蛋白尿發生的原因包括：抑制腎小球臟層上皮細胞VEGF的表達，導致腎小球濾過膜的通透性增高；引起腎小球微血管血栓的形成，導致腎小球內壓增高、濾過膜的通透性增加[9]。

相關處理及用藥監測：大多數研究認為此損傷是可逆的，故可在治療期間監測尿常規，如果尿蛋白結果是++，則應行24 h尿蛋白的定量檢查，定量結果＞2 g則暫停治療，至尿蛋白＜1 g/24 h再恢復貝伐珠單抗的治療，但如發生腎病綜合征（CTC-4級蛋白尿），則應永久停用貝伐珠單抗[10]。

3.1.3 出血 出血的發生率為20%～60%，且有因出血發生的死亡病例。臨床表現主要為皮膚、黏膜出血，以鼻出血最為常見[11]。既往研究顯示，肺鱗癌、既往有出血病史的患者使用貝伐珠單抗后出血風險高，目前已不推薦貝伐珠單抗用于此類人群。使用貝伐珠單抗引起出血的機制與腫瘤靠近大血管、腫瘤的壞死、腫瘤的病理類型、空洞的形成相關[12]。患者用藥前應先對腫瘤的病理類型、位置、浸潤深度進行充分的評估。另外，對于有中樞神經系統轉移的患者，如需使用貝伐珠單抗，應先行手術或放療的預處理，以降低出血的風險[13]。

3.1.4 血栓 貝伐珠單抗引起血栓的發生率為3%～19%，包括靜脈血栓（深靜脈血栓、肺栓塞）和動脈血栓（腦血管事件、心肌梗死）。根據納入文獻，結直腸癌患者為惡性腫瘤中靜脈血栓發生率最高的，可達19%；而腎癌患者的靜脈血栓發生率最低，為3%。而且，有動脈血栓史或年齡＞65歲的患者，發生動脈血栓的風險增高。

相關處理及用藥監測：有Meta分析表明，應用貝伐珠單抗治療期間使用小劑量的阿司匹林不會增加患者的出血風險，且可預防動脈血栓的形成[14]。但貝伐珠單抗治療期間若出現任何級別的動脈血栓都應該永久停用貝伐珠單抗。若發生靜脈血栓，應給予低分子肝素鈉治療5～10 d，并監測患者凝血功能及國際標準化比值（INR）[15]。

3.1.5 其他 胃腸道穿孔：其發生率與貝伐珠單抗說明書相符，但是發生后死亡率較高。根據納入文獻，胃腸道穿孔可以發生在胃、小腸或結腸的任何一個部位，發生率為0.3%～11.4%，可能與腫瘤類型、腫瘤生長的部位有關。卵巢癌患者使用貝伐珠單抗后胃腸道穿孔的發生率最高，為11.4%；乳腺癌患者胃腸道穿孔的發生率最低，為0.3%。另外，確定的高危因素包括：較高的劑量、腫瘤沿腸道生長、既往有放療的炎性反應、手術或內鏡檢查對胃腸道有創傷[16]。故在使用貝伐珠單抗前應對以上情況進行評估，避免發生嚴重的胃腸道穿孔。

心臟毒性：主要表現為充血性心力衰竭，發生率＜2%。在貝伐珠單抗應用最廣的結直腸癌患者中未發生心臟相關ADR；發生心臟毒性的人群主要集中在乳腺癌患者，這與其使用蒽環類、紫杉類化療藥物相關。另外，有充血性心力衰竭病史和胸部放療病史的患者也是高危人群。

對于術后傷口并發癥目前已形成共識：術后＞4周再使用貝伐珠單抗不會影響傷口的愈合，使用貝伐珠單抗＞4周后再行手術也不會影響傷口的愈合[17]。另外，國內外文獻都有報道的罕見ADR包括乏力、管瘺和過敏反應等。而僅國外文獻報道的ADR還包括口腔黏膜炎、皮疹、可逆性后腦白質病綜合征、下頜骨壞死和厭食等。

3.2 用于眼部新生血管疾病時的ADR

VEGF除了分布于人體各種組織以外，在眼部、視網膜周細胞、色素上皮細胞、內皮細胞和神經節細胞等也均有分布，其過度的表達會促進血管的異常增生，從而引起相關的眼部疾病[18]。貝伐珠單抗為血管內皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑，因此根據其機制可用于治療血管異常增生的眼部疾病。目前的臨床研究表明，使用貝伐珠單抗玻璃體內注射短期內是較安全的[19]，且對于CNV、RNV已觀察到顯著療效，但是這一有創操作潛在的ADR和遠期的后遺癥都尚待明確，故貝伐珠單抗治療眼部新生血管疾病仍屬于超說明書用藥[20]。根據本研究納入的文獻，貝伐珠單抗玻璃體內注射后眼部ADR有角膜擦傷、晶狀體損傷、眼內炎、眼壓升高、視網膜脫落、葡萄膜炎、白內障進展、急性視力下降、視網膜中央動脈阻塞、視網膜下出血和視網膜色素上皮撕裂等；其他ADR包括血壓增高和急性缺血性心臟病發作等[21]。

4 結語

目前，對于藥品上市后的安全性研究方法較局限，數據來源一方面主要是依據來自各省市ADR監測中心自愿上報的ADR報告，但此數據存在少報、漏報的情況；另一方面是來源于大量發表的文獻中，包括臨床試驗、個案報道、案例系列報道，對前者所得的信息可形成更全面的補充。本研究采用文獻計量綜合分析的方法，納入了國內外與貝伐珠單抗ADR相關的包括論著、綜述和病例報道的所有文獻，對貝伐珠單抗的安全性進行了較全面的概括。

根據本研究可知，雖然國內相關文獻數量多，但國外報道的ADR種類和個案數都遠超國內，故本研究得到某些ADR的發生率與國外有差異，提示我國臨床醫師、藥師應更仔細地觀察，并及時上報新的ADR。在采用貝伐珠單抗治療之前，臨床醫師、藥師應對患者的既往病史和現病史進行充分的了解，以排除使用該藥可能發生嚴重ADR的高危人群，并對常見的ADR進行合理監測和規避，選擇合適的劑量和療程，發生ADR時應及時、正確地處理，以確保用藥安全、有效、經濟。

[1] Ferrara N.Vascular endothelial growth factor：basic science and clinical progress[J].Endocr Rev，2004，25（4）：581-611.

[2] Almenoff JS，Pattishall EN，Gibbs TG，et al.Novel stastistical tools for monitoring the safety of marketed drugs [J].Clin Pharmacol Ther，2007，82（2）：157-166.

[3] Peng R，Qin G，Li X，et al.Sub-bleb injection of bevacizumab in treatment of littering bleb neovascularization[J]. Int J Ophthalmol，2006，10（3）：556-557.

[4] Micieli JA，Micieli A，Smith AF.Identifying systemic safety signals following intravitreal bevacizumab：systematic review of the literature and the Canadian Adverse Drug Reaction Database[J].Can J Ophthalmol，2010，45（3）：231-238.

[5] Higa GM，Abraham J.Biological mechanisms of bevacizumab-associated adverse events[J].Expert Rev Anticancer Ther，2009，9（7）：999-1007.

[6] 劉賢忠，徐志波，張先元，等.貝伐單抗聯合鉑類治療晚期非小細胞肺癌療效與安全性的Meta分析[J].中國現代應用藥學，2015，32（11）：1382-1388.

[7] Ahmadizar F，Onland-Moret NC，de Boer A，et al.Efficacy and safety assessment of the addition of bevacizumab to adjuvant therapy agents in cancer patients：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials [J].PLoS One，2015，10（9）：6104-6105.

[8] Dincer M，Altundag K.Angiotensin-converting enzyme inhibitors for bevacizumab-induced hypertension[J].Ann Pharmacother，2006，40（12）：2278-2279.

[9] Shord SS，Bressler LR，Tiernery LA，et al.Understanding and managing the possible adverse effects associated with bevacizumab[J].Am J Health Syst Pharm，2009，66（11）：999-1013.

[10] Crino L，Dansin E，Garrido P，et al.Safety and efficacy of first-line bevacizumab-based therapy in advanced non-squamous no-small-cell lung cancer：a phase 4 study [J].Lance Oncol，2010，11（8）：733-740.

[11]Miller KD，Chap LI，Holmes FA，et al.Randomized phaseⅢtrial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol，2005，23（4）：792-799.

[12] Shepherd FA，Sridhar SS.Angiogenesis inhibitors under study for the treatment of lung cancer[J].Lung Cancer，2003，41（Suppl1）：63-72.

[13] Leighl NB，Bennouna J，Yi J，et al.Bleeding events in bevacizumab-treated cancer patients who received fulldose anticoagulation and remained on study[J].Br J Cancer，2011，104（3）：413-418.

[14] Mourad JJ，des Guetz G，Debbabi H，et al.Blood pressure rise following angiogenesis inhibition by bevacizumab：a crucial role for microcirculation[J].Ann Oncol，2008，19（5）：927-934.

[15] Nalluri SR，Chu D，Keresztes R，et al.Risk of venous thromboembolism with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients：a meta-analysis[J].JAMA，2008，300（19）：2277-2285.

[16] 陳乃興，金科濤.貝伐單抗治療卵巢癌的臨床研究進展[J].中國藥房，2012，23（10）：934-936.

[17] Hapani S，Chu D，Wu S.Risk of gastrointestinal perforation in patients with cancer treated with bevacizumab：a meta-analysis[J].Lancet Oncol，2009，10（10）：559-568.

[18] Sharma K，Marcus JR.Bevacizumab and wound-healing complications：mechanisms of action，clinical evidence，and management recommendations for the plastic surgeon [J].Ann Plas Surg，2013，71（4）：434-440.

[19] Spitzer MS，Wallenfelsthilo B，Sierra A，et al.Antiproliferativeand cytotoxic properties of bevacizumab on different ocular cells[J].Br J Ophthalmo，2006，90（10）：1316-1321.

[20] 何彬，馬林昆，鐘華.安維汀在眼科中的應用[J].昆明醫學院學報，2012（S1）：270-273.

[21] AI-Qureshi S，Shaikh S.Intravitreous bevacizumab adult safety data：the evidence so far[J].Clin Experimen Ophthalmol，2012，40（1）：3-5.

（編輯：晏 妮）

Bibliometric Analysis of Bevacizumab-induced ADR

YU Wentao，WANG Yixin，JIANG Gang（Dept.of Pharmacy，Sichuan Tumor Hospital，Chengdu 610041，China）

OBJECTIVE：To evaluate the safety of clinical application of bevacizumab，and to provide reference for rational and safe use of it.METHODS：Using“beifa dankang”“beifazhu dankang”“anweiting”“buliang fanying”“Avastin”“Bevacizumab”“ADR”as keywords，literatures about bevacizumab-induced ADR were retrieved from PubMed，Ovid，Web of Science，CJFD，VIP，Wanfang database from the establishment of database to Dec.2015，all of which were collected and categorized by EndNote X7 software.Included literatures were analyzed by using Excel 2007 in respects of publication time and country，indications，organs/systems involved in ADR，clinical manifestations，etc.RESULTS：A total of 240 literatures were included.There were 199 original articles，19 reviews and 22 case reports.When bevacizumba was used for malignant solid tumor，the common ADRs were mainly hypertension，hemorrhage，thromboembolism，proteinuria，which were consistent with package inserts of bevacizumba.But the common ADRs diarrhea and constipation as the package inserts described were not found in the included literatures.In addition，heart failure may be a severe ADR which was neglected.High dose was risk factor of hypertension；the location and type of a tumor were associated with hemorrhage；advanced age and history of thrombosis were the risk factors of thromboembolism.ADRs induced by super-indication use of bevacizumab for ocular neovascularization were corneal abrasion，crystalline lens injury，endophthalmitis，increased intraocular pressure，ablatio retinae，uveitis，etc.CONCLUSIONS：When applying bevacizumab，clinical physicians and pharmacists should rule out the high risk population and strengthen ADR monitoring，select suitable dose and course and deal with ADR properly.

Bevacizumab；Bibliometric analysis；ADR

R969.3

A

1001-0408（2017）02-0190-04

2016-07-11

2016-09-02）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.12

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：028-85420311。E-mail：64187565@qq.com