鹿角壯骨膠囊對絕經后骨質疏松癥患者生殖內分泌激素及骨代謝的影響Δ

任 一，陸耀宇，黃月娜，胡建山，李文忠，甘龍飛（貴州省黔南布依族苗族自治州中醫醫院骨傷科，貴州都勻558000）

鹿角壯骨膠囊對絕經后骨質疏松癥患者生殖內分泌激素及骨代謝的影響Δ

任 一＊，陸耀宇，黃月娜，胡建山#，李文忠，甘龍飛（貴州省黔南布依族苗族自治州中醫醫院骨傷科，貴州都勻558000）

目的：探討鹿角壯骨膠囊對絕經后骨質疏松癥患者生殖內分泌激素及骨代謝的影響。方法：120例絕經后骨質疏松癥患者采用隨機數字表法分為對照組（59例）和觀察組（61例）。對照組患者口服碳酸鈣D3片，每次1片，tid和阿法骨化醇膠囊，每次0.50 μg，tid；觀察組患者在對照組基礎上加服鹿角壯骨膠囊，每次1.35 g，tid。兩組均以3個月為1個療程，治療2個療程。分別于治療前和治療3、6個月時，比較兩組患者腰椎正位（L1～L4）和股骨頸骨密度（BMD）、血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）、骨鈣素（BGP）、降鈣素（CT）和甲狀旁腺激素（PTH）含量的變化及不良反應發生情況。結果：觀察組和對照組分別有3、2例患者脫落。治療前，兩組患者各項指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療3個月時，觀察組患者血清FSH、E2、BGP、CT和PTH含量較治療前顯著升高，且顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療6個月時，兩組患者腰椎正位（L1～L4）和股骨頸BMD及血清FSH、E2、BGP、CT、PTH含量均較治療前和（或）治療3個月時顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：鹿角壯骨膠囊對絕經后骨質疏松癥患者生殖內分泌激素具有一定的調節作用，且可提高患者BMD，減少骨轉化。

鹿角壯骨膠囊；絕經后骨質疏松癥；生殖內分泌激素；骨代謝；骨密度

絕經后骨質疏松癥（Postmenopausal osteoporosis， PMOP）是一種與衰老有關的常見病，其發病率呈逐年上升趨勢，已成為危害更年期婦女健康常見的全身性骨代謝疾病。其機制為：卵巢激素分泌不足、雌激素下降，導致骨吸收增強、骨量丟失及骨組織結構變化[1-3]。近年來的研究表明，中醫藥療法治療PMOP具有一定的療效[4-6]。鹿角壯骨膠囊為我院醫院制劑，具有補益肝腎、強筋壯骨之功效。本文采用前瞻性研究方法觀察鹿角壯骨膠囊治療PMOP的臨床療效，以探討其對PMOP患者生殖內分泌激素及骨代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標準

納入標準：（1）符合原發性骨質疏松癥的臨床診斷標準[7]；（2）絕經時間1年以上；（3）年齡50～70歲；（4）未使用藥物治療或治療停止時間在3個月以上；（5）知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）不符合PMOP診斷者；（2）絕經時間≤1年；（3）年齡＜50歲或＞70歲；（4）3個月內服用過腎上腺皮質激素、性激素、降鈣素或其他影響骨代謝藥物者；（5）由甲狀腺功能紊亂及其他原因繼發骨質疏松者；（6）卵巢摘除者；（7）有肝、腎、甲亢、糖尿病、骨髓瘤、類風濕性關節炎等嚴重并發癥者。

脫落標準：（1）依從性差，影響臨床療效研究者；（2）受試者自行使用本研究以外的藥物；（3）因某些原因不適合繼續參加本研究者；（4）自動退出、失訪、死亡者。

1.2 研究對象

選擇2013年6月－2015年6月我院骨傷科2個病區收治的120例PMOP患者，年齡50～70歲，平均（60.04± 5.25）歲；絕經年限3～20年，平均（13.6±6.4）年；病程2～11年，平均（6.7±1.2）年；均符合由中國老年學學會骨質疏松委員會制訂的《中國人骨質疏松癥建議診斷標準（第二稿）》診斷標準[7]。將入選病例按照隨機數字表法分為對照組（59例）和觀察組（61例）。兩組患者年齡、絕經年限、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general data between 2 groups（）

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general data between 2 groups（）

組別觀察組對照組n 61 59年齡，歲60.15±5.12 59.92±5.38絕經年限，年13.8±6.3 13.4±6.5病程，年6.8±1.3 6.6±1.2

1.3 醫學倫理要求

本研究遵循《世界醫學協會赫爾辛基宣言》和我國有關臨床研究法規進行，通過貴州省黔南布依族苗族自治州中醫醫院倫理委員會審批。每位患者入組前，由研究人員以書面形式全面介紹本研究的目的、意義、程序、風險，患者簽署知情同意書后方可入組。

1.4 治療方法

對照組患者口服碳酸鈣D3片（惠氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10950029，規格：每片含鈣600 mg+維生素D3125 IU），每次1片，tid和阿法骨化醇膠囊（上海信誼延安藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20010619，規格：0.50 μg），每次0.50 μg，tid；觀察組患者在對照組治療基礎上，加服鹿角壯骨膠囊（處方藥物由鹿角霜、枸杞子、巴戟天、炙黃芪、骨碎補、補骨脂、熟地黃、川芎、續斷等15味中藥組成，貴州省黔南布依族苗族自治州中醫醫院制劑科生產，發明專利號：ZL201310083206.0，批準文號：黔藥制字Z20120003號，規格：0.45 g），每次1.35 g，tid。兩組均以3個月為1個療程，治療2個療程。

1.5 觀察指標

兩組患者分別于治療前和治療3、6個月時采用雙能X線骨密度測量儀（法國Midlink公司）測量腰椎正位（L1～L4）和股骨頸的骨密度（Bone mineral density，BMD）值。同時間段空腹抽取3 mL靜脈血置于真空試管中，立即分離血清，－20℃低溫保存，采用放射免疫分析法檢測患者生殖內分泌激素[卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）]和骨代謝指標[骨鈣素（BGP）、降鈣素（CT）、甲狀旁腺激素（PTH）]。所用試劑購于中國原子能科學研究院同位素研究所；全部項目在血樣采取后1周內完成檢測。另外，觀察治療期間不良反應發生情況。

1.6 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以表示，組內及組間比較采用配對t檢驗；計數資料以例或率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 脫落情況

觀察組脫落3例，對照組脫落2例，總脫落率為4.17%。最終納入統計的合格病例數為115例，其中觀察組58例，對照組57例。

2.2 兩組患者治療前后BMD比較

治療前，兩組患者腰椎正位（L1～L4）和股骨頸BMD比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療6個月時，兩組患者腰椎正位（L1～L4）和股骨頸BMD均較治療前顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，并高于治療3個月時，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后腰椎正位（L1～L4）和股骨頸BMD比較（，g/cm2）Tab 2 Comparison of BMD of lumbar spine（L1-L4）and femoral neck between 2 groups before and after treatment（，g/cm2）

表2 兩組患者治療前后腰椎正位（L1～L4）和股骨頸BMD比較（，g/cm2）Tab 2 Comparison of BMD of lumbar spine（L1-L4）and femoral neck between 2 groups before and after treatment（，g/cm2）

注：與治療前比較，☆P＜0.05；與治療3個月比較，ΔP＜0.05；與對照組比較，▽P＜0.05Note：vs.before treatment，☆P＜0.05；vs.after 3 months of treatment，ΔP＜0.05；vs.control group，▽P＜0.05

組別股骨頸n 時期 腰椎正位（L1～L4）觀察組0.528±0.027 0.537±0.033 0.549±0.041☆Δ▽0.528±0.033 0.533±0.027 0.542±0.038☆58對照組57治療前治療3個月治療6個月治療前治療3個月治療6個月0.749±0.029 0.758±0.032 0.765±0.032☆Δ▽0.748±0.025 0.752±0.024 0.759±0.035☆

2.3 兩組患者治療前后生殖內分泌激素比較

治療前，兩組患者血清FSH、LH、E2和T含量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療3個月時，觀察組患者FSH和E2含量較治療前顯著升高，且顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療6個月時，兩組患者血清FSH和E2含量均較治療前顯著升高，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療前后兩組患者血清LH和T含量比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后血清FSH、LH、E2和T含量比較（）Tab 3 Comparison of serum contents of FSH，LH，E2and T between 2 groups before and after treatment（）

表3 兩組患者治療前后血清FSH、LH、E2和T含量比較（）Tab 3 Comparison of serum contents of FSH，LH，E2and T between 2 groups before and after treatment（）

注：與治療前比較，☆P＜0.05；與治療3個月比較，ΔP＜0.05；與對照組比較，▽P＜0.05Note：vs.before treatment，☆P＜0.05；vs.after 3 months of treatment，ΔP＜0.05；vs.control group，▽P＜0.05

組別觀察組58 T，ng/dL 110.23±65.42 96.75±50.59 94.36±49.35 110.97±64.92 109.74±55.61 107.51±56.74 n對照組57時期治療前治療3個月治療6個月治療前治療3個月治療6個月FSH，mIU/mL 29.23±9.23 35.45±8.96☆▽40.61±11.34☆Δ▽29.41±9.37 31.45±9.72 35.56±8.51☆LH，IU/L 31.68±21.22 37.32±20.53 38.33±21.69 31.87±21.49 32.56±22.41 33.87±23.09 E2，pg/mL 52.31±29.38 68.54±31.35☆▽86.15±35.42☆Δ▽52.54±28.75 53.72±30.45 62.53±31.36☆

2.4 兩組患者治療前后骨代謝指標比較

治療前，兩組患者血清BGP、CT和PTH含量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療3個月時，觀察組患者血清BGP、CT和PTH含量均較治療前顯著升高，且顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療6個月時，兩組患者血清BGP、CT和PTH含量均較治療前和治療3個月時顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后血清BGP、CT和PTH含量比較（）Tab 4 Comparison of serum contents of BGP，CT and PTH between 2 groups before and after treatment（）

表4 兩組患者治療前后血清BGP、CT和PTH含量比較（）Tab 4 Comparison of serum contents of BGP，CT and PTH between 2 groups before and after treatment（）

注：與治療前比較，☆P＜0.05；與治療3個月比較，ΔP＜0.05；與對照組比較，▽P＜0.05Note：vs.before treatment，☆P＜0.05；vs.after 3 months of treatment，ΔP＜0.05；vs.control group，▽P＜0.05

PTH，ng/dL 10.53±31.51 28.14±35.61☆▽47.75±40.83☆Δ▽10.62±32.85 14.43±33.31 27.31±34.25☆Δ組別觀察組n 58對照組57時期治療前治療3個月治療6個月治療前治療3個月治療6個月BGP，ng/mL 2.38±1.14 3.42±1.13☆▽3.98±1.35☆Δ▽2.35±1.09 2.59±1.15 3.31±1.23☆ΔCT，pg/mL 16.89±17.41 29.04±25.61☆▽44.97±32.71☆Δ▽16.82±17.97 19.32±18.06 28.97±19.15☆Δ

2.5 不良反應

兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2＝0.401，P＞0.05），詳見表5。

3 討論

PMOP屬于原發性骨質疏松癥的一種，多數學者認為PMOP的發生與絕經后卵巢激素分泌不足，特別是雌激素E2水平下降有關；而體內促進破骨細胞活性的激素增加，表現為破骨加快，成骨減少，以骨吸收增強、骨量丟失為特征[4]。目前，西醫治療PMOP以激素替代治療為主，長期使用會增加子宮內膜癌、乳腺癌等婦科腫瘤發病的風險[8]，許多女性患者因對激素替代治療禁忌證和癌癥的恐懼而不愿采用該方法治療[9]。祖國醫學認為，女性絕經后腎陰陽失調，臟腑功能減退，腎氣虛衰，經血衰少，骨髓失養。骨質疏松發生與腎密切相關，“腎虛為本”這一發病機制已普遍得到醫家的認可[10]。因此，對于PMOP的治療，應以補腎健脾、調和陰陽為主。鹿角壯骨膠囊基于這一理論組方，方中鹿角霜、巴戟天溫腎助陽為君藥；枸杞、補骨脂補益肝腎，炙黃芪補氣升陽，共為臣藥，協助君藥補腎益氣；熟地黃、骨碎補、川芎佐助君、臣藥，具補腎填髓、養血和肝之功。諸藥共奏補益肝腎、強筋壯骨之功效。本研究結果顯示，鹿角壯骨膠囊聯合碳酸鈣D3片和阿法骨化醇膠囊治療PMOP患者能使血清中FSH、E2水平較治療前顯著升高，提示鹿角壯骨膠囊能對PMOP患者生殖內分泌激素FSH、E2分泌不足起到一定的補償作用。其原因可能為鹿角壯骨膠囊方中骨碎補、巴戟天、補骨脂具有與雌激素相類似的作用，能模擬、干擾、雙向調節生殖內分泌激素水平，緩解PMOP患者因雌激素分泌減少而出現的各種癥狀，對PMOP患者癥狀改善具有一定的作用[11-12]。

表5 兩組患者不良反應發生率比較（例）Tab 5 Comparison of the incidence of ADR between 2 groups（case）

BGP是反映骨形成和骨更新狀態的一種特異性指標，是由成骨細胞合成和分泌的一種激素樣多肽，又稱γ-羧基谷氨酸蛋白，血清中BGP水平變化情況能直接反映成骨細胞活性。CT是主要由甲狀腺濾泡旁細胞產生和分泌的一種激素，能調節全身鈣離子流，抑制骨的重吸收[13]。PTH是甲狀旁腺主細胞分泌的的一種激素，一方面能增強破骨細胞活性，促進骨吸收，使骨鈣釋放入血；另一方面在破骨細胞活性增強的同時，能增加成骨細胞的數目，促進成骨細胞釋放骨生長因子和骨形成，增加骨量[14]。本研究結果顯示，鹿角壯骨膠囊聯合碳酸鈣D3片和阿法骨化醇膠囊治療PMOP患者能顯著提高血清中BGP、CT、PTH含量和BMD。其原因可能為：方中骨碎補可促進骨髓基質干細胞（BMSCS）向成骨細胞分化，對骨組織進行修復和重建，促進骨質愈合[15]；巴戟天能促進成骨細胞分泌堿性磷酸酶、表達轉化生長因子β1（TGF-β1）mRNA，從而促進骨生長[16]。鹿角壯骨膠囊通過提高上述骨代謝指標來延緩骨吸收速度，同時提高PHT水平，抑制成骨細胞凋亡并刺激成骨細胞活性，促進骨形成，糾正骨代謝負平衡狀態[17]。如此，通過對PMOP患者全身性、多環節的作用達到調節骨鈣代謝、使骨量增加的目的。

綜上所述，鹿角壯骨膠囊對PMOP患者生殖內分泌激素具有一定的調節作用，且可提高患者BMD，減少骨轉化。但該聯合方法在臨床應用時間較短，就長期療效和激素變化的機制還需要進一步的觀察。由于本研究納入樣本量較小，缺乏多中心臨床研究，結果還需要更大樣本量進行驗證，其治療的作用機制也有待深入探討。

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Effects of Lujiao Zhuanggu Capsules on Reproductive Endocrine Hormone and Bone Metabolism in Patients with Postmenopausal Osteoporosis

REN Yi，LU Yaoyu，HUANG Yuena，HU Jianshan，LI Wenzhong，GAN Longfei（Dept.of Orthopedics and Traumatology，Guizhou Qiannan Buyi and Miao Autonomous Prefecture Hospital of TCM，Guizhou Duyun 558000，China）

OBJECTIVE：To explore the effects of Lujiao zhuanggu capsules on reproductive endocrine hormone and bone metabolism in patients with postmenopausal osteoprosis（PMOP）.METHODS：120 patients with PMOP were divided into control group（59 cases）and observation group（61 cases）according to random number table.Control group was given Caltrate D3tablets，one tablets，tid and Alfacalcidol capsules，0.50 μg，tid.Observation group was additionally given Lujiao zhuanggu capsules orally，1.35 g，tid，on the basis of control group.A treatment course lasted for 3 months，and both groups received 2 courses of treatment. The bone mineral density（BMD）of lumbar spine（L1-L4）and femoral neck were compared between 2 groups before treatment，3，6 months after treatment.The contents of follicle-stimulating hormone（FSH），luteinizinghormone（LH），estradiol（E2），testosterone（T），bone gla protein（BGP），calcitonin（CT）and parathyroid hormone（PTH）were observed in 2 groups by radio immunoassay as well as the occurrence of ADR.RESULTS：3 patients were withdrewl from observation group and 2 from control group. Before treatment，there was no statistical significance in each index between 2 groups（P＞0.05）.After 3 months of treatment，the levels of FSH，E2，BGP，CT and PTH in observation group were increased significantly and higher than control group，with statistical significance（P＜0.05）.After 6 months of treatment，BMD of lumbar spine（L1-L4）and femoral neck，serum levels of FSH，E2，BGP，CT and PTH were higher than before treatment and（or）after 3 months of treatment，and the observation group was higher than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Lujiao zhuanggu capsules not only regulates the secretion of reproductive hormone endocrine，but also increases BMD and decreases bone transformation.

Lujiao zhuanggu capsules；Postmenopausal osteoporosis；Reproductive endocrine hormone；Bone metabolism；Bone mineral density

R286

A

1001-0408（2017）02-0212-04

2016-02-02

2016-03-28）

（編輯：晏 妮）

貴州省省長研究課題計劃

＊副主任醫師。研究方向：骨質疏松癥的臨床治療。電話：0854-8223183。E-mail：dyrenyi7788@163.com

#通信作者：主任醫師，碩士生導師。研究方向：骨質疏松癥的臨床治療。電話：0854-8223183。E-mail：1158468194@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.18