唑來膦酸注射液聯合金天格膠囊治療絕經后骨質疏松癥的臨床觀察

符 琴，賈利平，劉玉珠，王咸菊，王 桂（.海南省屯昌縣人民醫院婦產科，海南屯昌 57600；.海南省農墾總醫院婦產科，海口 57003）

唑來膦酸注射液聯合金天格膠囊治療絕經后骨質疏松癥的臨床觀察

符 琴1＊，賈利平2，劉玉珠2，王咸菊1，王 桂1（1.海南省屯昌縣人民醫院婦產科，海南屯昌 571600；2.海南省農墾總醫院婦產科，海口 570203）

目的：探討唑來膦酸注射液聯合金天格膠囊治療絕經后骨質疏松癥（PMOP）的臨床療效及安全性。方法：選取海南省屯昌縣人民醫院2012年11月－2015年2月就診的PMOP患者99例，按照隨機數字表法分為對照組、單藥組和聯合組，各33例。對照組患者給予碳酸鈣D3咀嚼片（Ⅱ）2片，po，qd+骨化三醇膠丸0.50 μg，po，bid抗骨質疏松；單藥組患者在對照組基礎上給予唑來膦酸注射液5 mg，ivgtt，1次/年；聯合組患者在單藥組基礎上給予金天格膠囊1.2 g，po，tid。3組患者均治療12個月。比較3組患者治療前后骨密度（BMD）、視覺模擬量表（VAS）評分和日常生活能力量表（ADL）評分，并記錄不良反應發生情況。結果：治療前，3組患者上述指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，單藥組和聯合組患者BMD水平均較治療前明顯升高，且明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；單藥組和聯合組患者膝關節、腰背部VAS評分和ADL評分均較治療前明顯降低，且單藥組明顯低于對照組（ADL評分除外），聯合組明顯低于單藥組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。單藥組和聯合組患者的遠期不良反應發生率（6.1%和3.0%）均明顯低于對照組（21.2%），差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：唑來膦酸注射液聯合金天格膠囊可提高PMOP患者BMD，減輕患者膝關節及腰背部疼痛，且安全性較高。

唑來膦酸；金天格膠囊；絕經后骨質疏松癥；骨密度

骨質疏松癥是一種以骨礦鹽和骨基質含量下降、骨皮質變薄、骨小梁減少、骨脆性和骨折風險增加為特征的全身性骨骼疾病[1]。絕經后骨質疏松癥（PMOP）是一種原發性骨質疏松癥，發病率呈逐年上升趨勢，絕經后女性機體血清雌激素水平降低、骨鈣丟失與PMOP的發病密切相關[2]。50歲以上絕經女性髖部骨折的發病率達17%，脊柱壓縮性骨折發病率達32%，髖部骨折或脊柱骨折術后1年的病死率高達20%～24%[3-4]。PMOP的臨床治療藥物主要有補鈣藥、降鈣素、活性維生素D3、雌激素類似物、雌激素受體調節劑和雙膦酸鹽等，其中雙膦酸鹽可通過影響破骨細胞的活性，有效抑制骨吸收和骨溶解過程，提高患者骨密度（BMD）[5]。唑來膦酸作為一種新型的雙膦酸鹽，可有效提高PMOP患者髖部和腰椎BMD，降低骨折風險，患者使用的依從性和安全性均較高，已逐漸成為PMOP治療的首選藥物[6]。金天格膠囊是天然虎骨粉的仿生藥物，也是預防和治療PMOP的有效藥物[7-8]。鑒于此，本研究觀察了唑來膦酸注射液聯合金天格膠囊治療PMOP的療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標準

納入標準：（1）經雙能X線骨密度儀（美國Hologic公司）測量確診為骨質疏松癥；（2）絕經后女性；（3）存在髖、膝、腰或背部疼痛；（4）既往未接受過系統抗骨質疏松治療。

排除標準：（1）繼發性骨質疏松者；（2）肝腎功能嚴重損害者；（3）代謝性骨病或低鈣血癥者；（4）多發性骨髓瘤或骨轉移瘤者；（5）長期服用糖皮質激素或免疫抑制劑者；（6）對本研究藥物存在禁忌證者。

1.2 研究對象

選取海南省屯昌縣人民醫院2012年11月－2015年2月就診的99例PMOP患者，采用隨機數字表法分為對照組、單藥組和聯合組，各33例。3組患者的年齡、絕經時間、體質量指數（BMI）、血清肌酐（Scr）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、血鈣和并發癥等臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 3組患者臨床資料比較（）Tab 1 Comparison of clinical information of patients among 3 groups（）

表1 3組患者臨床資料比較（）Tab 1 Comparison of clinical information of patients among 3 groups（）

組別對照組單藥組聯合組n 33 33 33 F P年齡，歲66.6±11.7 66.9±12.5 67.3±11.2 0.13 0.86絕經時間，年15.9±7.0 15.4±7.3 15.8±6.7 0.08 0.93 BMI，kg/m222.7±2.9 23.0±2.7 22.8±2.5 0.16 0.84 Scr，μmol/L 68.3±20.2 67.5±17.2 72.8±18.5 0.10 0.90 AST，U/L 24.3±12.8 23.5±11.5 20.8±10.2 0.20 0.75 ALT，U/L 23.8±10.9 22.7±13.5 25.2±14.6 0.14 0.83血鈣，mmol/L 2.40±0.10 2.34±0.12 2.38±0.08 0.16 0.82并發癥，例（%）膝骨關節炎12（36.4）10（30.3）11（33.3）0.01 0.96腰椎間盤突出7（21.2）9（27.3）8（24.2）0.02 0.93

1.3 治療方法

對照組患者給予碳酸鈣D3咀嚼片（Ⅱ）（惠氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10950030，規格：每片含鈣300 mg+維生素D360國際單位）2片，po，qd+骨化三醇膠丸[瑞士Roche Pharma（Schweiz）Ltd.，注冊證號：H20140597，規格：0.25 μg）0.50 μg，po，bid抗骨質疏松；單藥組患者在對照組基礎上給予唑來膦酸注射液（Novartis Pharma Schweiz AG，注冊證號：H20140335，規格：100 mL∶5 mg）5 mg，ivgtt（＞30 min），1次/年，滴注前后分別給予0.9%氯化鈉注射液250 mL，ivgtt進行水化；聯合組患者在單藥組基礎上給予金天格膠囊[金花企業（集團）股份有限公司西安金花制藥廠，批準文號：國藥準字Z20030080，規格：0.4 g]1.2 g，po，tid。3組患者均治療12個月。

1.4 觀察指標

（1）采用雙能X線骨密度儀檢查3組患者治療前后股骨頸Ward三角區和腰椎的BMD水平。（2）測定3組患者治療前與治療后3、6、12個月的膝關節、腰背部視覺模擬量表（VAS）評分和日常生活能力量表（ADL）評分。VAS評分為0～10分，分值越高表示疼痛越劇烈；ADL評分為14～56分，分值越高表示存在的功能障礙越嚴重。（3）記錄3組患者近期（治療后1個月內）和遠期（治療后1年內）的不良反應發生情況。

吉林省是一個農業大省，每年可收集秸稈量在3600萬噸左右，每年可利用于秸稈能源化的總量在1200萬噸左右，等同于600萬噸標準煤。吉林省內秸稈資源分布區域的差別很大，其中長春、吉林、四平和遼源等中部地區占全省秸稈總量的63.5%，西部地區如白城和松原等占全省秸稈總量的26.6%，東部地區如延邊、通化、白山等占全省秸稈總量的9.9%[14]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以表示，同組治療前后采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，重復測量數據采用方差分析；計數資料以例（率）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者治療前后BMD水平比較

治療前，3組患者股骨頸、Ward三角區和腰椎BMD水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，單藥組和聯合組患者上述部位BMD水平均較治療前明顯升高，且明顯高于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）；但單藥組和聯合組患者組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3組患者治療前后BMD水平比較見表2。

2.2 3組患者治療前后膝關節VAS評分比較

治療前，3組患者膝關節VAS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后3、6、12個月，單藥組和聯合組患者膝關節VAS評分均較治療前明顯降低，且單藥組明顯低于對照組，聯合組明顯低于單藥組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。3組患者治療前后膝關節VAS評分比較見表3。

表2 3組患者治療前后BMD水平比較（，g/cm2）Tab 2 Comparison of BMD among 3 groups before and after treatment（，g/cm2）

表2 3組患者治療前后BMD水平比較（，g/cm2）Tab 2 Comparison of BMD among 3 groups before and after treatment（，g/cm2）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組單藥組聯合組股骨頸治療后0.641±0.080 0.738±0.074＊#0.742±0.065＊#n 33 33 33治療前0.588±0.091 0.591±0.086 0.587±0.075治療后0.593±0.088 0.660±0.079＊#0.668±0.077＊#Ward三角區治療前0.419±0.080 0.423±0.077 0.420±0.083治療后0.423±0.096 0.529±0.074＊#0.533±0.083＊#腰椎治療前0.630±0.075 0.628±0.067 0.635±0.072

表3 3組患者治療前后膝關節VAS評分比較（，分）Tab 3 Comparison of VAS score of knee joint among 3 groups before and after treatment（，score）

表3 3組患者治療前后膝關節VAS評分比較（，分）Tab 3 Comparison of VAS score of knee joint among 3 groups before and after treatment（，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05；與單藥組比較，&P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05；vs.single drug group，&P＜0.05

組別對照組單藥組聯合組治療后12個月3.98±1.26 2.76±1.20＊#1.78±1.17＊#&n 33 33 33治療前4.20±1.09 4.18±1.10 4.22±1.05治療后3個月4.10±1.16 3.41±1.13＊#2.48±1.02＊#&治療后6個月4.05±1.12 2.86±1.15＊#1.93±1.07＊#&

治療前，3組患者腰背部VAS評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后3、6、12個月，單藥組和聯合組患者腰背部VAS評分均較治療前明顯降低，且單藥組明顯低于對照組，聯合組明顯低于單藥組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。3組患者治療前后腰背部VAS評分比較見表4。

2.4 3組患者治療前后ADL評分比較

治療前，3組患者ADL評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后3、6、12個月，單藥組和聯合組患者ADL評分均較治療前明顯降低，且聯合組明顯低于對照組和單藥組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。3組患者治療前后ADL評分比較見表5；而對照組和單藥組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 3組患者治療前后腰背部VAS評分比較（，分）Tab 4 Comparison of VAS score of the back among 3 groups before and after treatment（，score）

表4 3組患者治療前后腰背部VAS評分比較（，分）Tab 4 Comparison of VAS score of the back among 3 groups before and after treatment（，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05；與單藥組比較，&P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05；vs.single drug group，&P＜0.05

組別對照組單藥組聯合組治療后12個月4.14±1.25 2.85±1.22＊#1.95±1.19＊#&n 33 33 33治療前4.33±1.08 4.30±1.15 4.35±1.12治療后3個月4.24±1.09 3.50±1.03＊#2.65±1.10＊#&治療后6個月4.16±1.17 2.86±1.05＊#2.05±1.20＊#&

表5 3組患者治療前后ADL評分比較（，分）Tab 5 Comparison of ADL score among 3 groups before and after treatment（，score）

表5 3組患者治療前后ADL評分比較（，分）Tab 5 Comparison of ADL score among 3 groups before and after treatment（，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05；與單藥組比較，&P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05；vs.single drug group，&P＜0.05

組別對照組單藥組聯合組治療后12個月42.25±11.78 38.77±10.22＊32.84±10.19＊#&n 33 33 33治療前46.29±8.78 46.68±8.55 46.35±8.25治療后3個月44.36±11.57 40.69±9.63＊34.25±10.53＊#&治療后6個月43.50±11.45 39.55±8.25＊33.26±9.50＊#&

2.5 不良反應

3組患者治療過程中均未見肝腎功能及血鈣水平異常。3組患者近期不良反應比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。單藥組和聯合組患者的遠期不良反應發生率（6.1%和3.0%）明顯低于對照組（21.2%），差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表6。

表6 3組患者不良反應發生情況比較[例（%%）]Tab 6 Comparison of the occurrence ofADR among 3 groups[case（%%）]

3 討論

雌激素可明顯抑制破骨細胞活性，促進破骨細胞凋亡，可有效調節骨吸收相關血清因子[如白細胞介素（IL）6、IL-1和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等]的水平，進而抑制骨吸收和骨溶解過程；還可抗成骨細胞凋亡，促進成骨細胞增殖分化，參與調節成骨細胞氧化應激反應[2]。絕經女性的血清雌激素水平呈明顯下降趨勢，骨吸收增強，雖通過骨吸收和骨形成之間的耦聯刺激骨形成，但骨形成活動明顯弱于骨吸收，因此PMOP表現為高轉換型骨質疏松[9]。研究顯示，絕經后5～10年間，松質骨每年骨量丟失約為1%～2%，松質骨占比為2%～4%；＞10年時，皮質骨每年骨量丟失10%～15%，松質骨占比為25%～30%[10]。骨質疏松性疼痛和脆性骨折是PMOP的主要表現，骨量丟失超過12%峰值骨量時可表現出不同程度的疼痛，骨量丟失＞30%時骨折風險顯著增加[10]。

唑來膦酸作為一種新型的第三代雙膦酸鹽，可有效抑制破骨細胞焦磷酸合成酶，抑制破骨細胞的活性和骨吸收活動，其骨吸收抑制強度約為傳統雙膦酸鹽（如阿侖膦酸鈉）的25～114倍[11]；而且，傳統雙膦酸鹽需長期口服，患者依從性較差，藥物生物利用度較低，唑來膦酸每年只需給藥1次，即可直接與骨表面結合，具有較高的用藥依從性和藥物生物利用度。Black DM等[12]的一項隨機、雙盲、多中心對照研究發現，每年給予1次唑來膦酸5 mg，患者連續3年的股骨頸BMD提高程度可穩定在5.06%，髖部BMD為6.02%，腰椎BMD為6.71%。林華等[13]的研究發現，唑來膦酸可顯著提高PMOP患者的BMD，降低跌倒風險，且不良反應較少，安全性較高。本研究結果顯示，對照組患者治療后的BMD水平、VAS評分、ADL評分均無明顯改善，單藥組患者以上指標均優于治療前和對照組（ADL評分除外），顯示出唑來膦酸在PMOP治療中的療效。

金天格膠囊成分與天然虎骨相似，具有豐富的微量元素和膠原蛋白，鈣離子比例合理，利于人體吸收，可有效提高成骨細胞活性，促進骨形成活動，同時抑制破骨細胞活性，阻斷骨吸收和骨溶解過程，進而達到提高患者BMD的作用[14]。中醫理論認為，虎骨具有鎮痛、抗炎、促進骨折愈合和增強機體免疫力等功效[15]。何保玉等[16]的研究發現，金天格膠囊可以顯著緩解原發性骨質疏松癥患者腰背疼痛、下肢痿弱、腰膝酸軟和步履艱難等癥狀，顯著提高BMD，改善生活質量。本研究結果顯示，聯合組患者治療后的膝關節及腰背部VAS評分、ADL評分均明顯優于單藥組，提示唑來膦酸和金天格膠囊聯用較唑來膦酸單用能更明顯地改善患者癥狀。聯合組和單藥組患者的遠期不良反應發生率均明顯低于對照組，可見唑來膦酸聯合金天格膠囊并未增加藥品不良反應，安全性較高。

綜上所述，唑來膦酸注射液聯合金天格膠囊可提高PMOP患者BMD，減輕患者膝關節及腰背部疼痛，且安全性較高。但是，本研究樣本量較小，同時并未對患者進行長期的跟蹤隨訪，有待大樣本、長期的隨機對照研究對本研究結論加以論證。

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（編輯：陶婷婷）

Clinical Observation of Zoledronic Acid Injection Combined with Jintiange Capsules in the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis

FU Qin1，JIA Liping2，LIU Yuzhu2，WANG Xianju1，WANG Gui1（1.Dept.of Gynaecology and Obstetrics，Tunchang County People’s Hospital of Hainan Province，Hainan Tunchang 571600，China；2.Dept.of Gynaecology and Obstetrics，Hainan Nongken General Hospital，Haikou 570203，China）

OBJECTIVE：To explore clinical efficacy and safety of Zoledronic acid injection combined with Jintiange capsule in the treatment of postmenopausal osteoporosis（PMOP）.METHODS：99 PMOP patients from Tunchang County People’s Hospital of Hainan Province during Nov.2012 to Feb.2015 were selected and divided into control group，single drug group and combination group according to random number table，with 33 cases in each group.Control group received Calcarea carbonica D3chewable tablets（Ⅱ）2 tablets，po，qd+Calcitriol soft capsules 0.50 μg，po，bid for osteoporosis；single drug group additionally received Zoledronic acid injection 5 mg，ivgtt，once a year，on the basis of control group；combination group was additionally given Jintiange capsule 1.2 g，po，tid，on the basis of single drug group.3 groups received treatment for 12 months.BMD，VAS score and ADL score of 3 groups were compared as well as the occurrence of ADR.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in above indexes of 3 groups（P＞0.05）.After treatment，BMD of single drug group and combination group were increased significantly compared to before treatment，which were significantly higher than that of control group，with statistical significance（P＜0.05）.VAS score and ADL score of knee joint and the small of the back were decreased significantly in single drug group and combination group；the single drug group were significantly lower than the control group（except for ADL score）；the combination group were significantly lower than the single drug group，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of long-term ADR in single drug group and combination group（6.1%，3.0%）were significantly lower than in control group（21.2%），with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Zoledronic acid injection combined with Jintiange capsules could improve BMD of PMOP patients，relieving pain of knee and back with good safety.

Zoledronic acid；Jintiange capsules；Postmenopausal osteoporosis；Bone mineral density

R977

A

1001-0408（2017）02-0236-04

2016-04-14

2016-10-26）

＊副主任醫師。研究方向：骨質疏松。電話：0898-67817835。E-mail：3090785939@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.26