丁苯酞對急性腦梗死患者認知功能和血清學指標的影響及二者相關性分析

宋軼群，劉 梅，于 廣（.天津中醫藥大學第一附屬醫院北院老年病科，天津 30093；.天津中醫藥大學第一附屬醫院北院急診科，天津 30093）

丁苯酞對急性腦梗死患者認知功能和血清學指標的影響及二者相關性分析

宋軼群1＊，劉 梅2，于 廣1（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院北院老年病科，天津 300193；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院北院急診科，天津 300193）

目的：探討丁苯酞對急性腦梗死（ACI）患者認知功能和血清學指標的影響，并分析二者的相關性。方法：將我院2014年7月－2015年5月的88例ACI患者按照隨機數字表法分為對照組（n＝38）和觀察組（n＝50）。對照組患者給予阿司匹林腸溶片100 mg（首次劑量300 mg），po，qd，以及吸氧、補液等常規治療；觀察組患者在此基礎上給予丁苯酞膠囊0.2 g，po，tid。兩組患者均治療1個月。觀察兩組患者簡易精神狀態檢查量表（MMSE）評分和血清學指標[血清同型半胱氨酸（Hcy）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、6-酮-前列腺素-F1a（6-k-PGF1a）和神經元特異性烯醇化酶（NSE）]，分析觀察組患者治療后MMP-9、6-k-PGF1a、NSE與MMSE總評分的相關性，并記錄不良反應發生情況。結果：治療后，觀察組患者的MMSE總評分和6-k-PGF1a水平明顯高于對照組，MMP-9、NSE水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者的MMP-9、NSE與MMSE總評分呈顯著負相關，6-k-PGF1a與MMSE總評分呈顯著正相關。觀察組患者不良反應發生率（16.0%）與對照組（18.4%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：丁苯酞可明顯改善ACI患者的認知功能，安全性較好；血清中MMP-9、NSE、6-k-PGF1a的表達可能與患者的認知功能損傷相關。

丁苯酞；急性腦梗死；認知功能；血清學指標；相關性

急性腦梗死（ACI）是常見的中老年人神經系統性疾病[1]，有較高的發生率、病死率和致殘率[2]。梗死的發生與腦動脈狹窄、血流動力學改變、血液成分異常、微栓子脫落、血管內皮損傷和自由基損傷等密切相關[3]。ACI患者的腦部供血出現缺血、缺氧會導致患者神經元細胞發生神經功能缺失和認知功能障礙[4]。對認知功能障礙的早期治療，可避免ACI患者病情向血管性癡呆進展，有助于改善患者的療效和預后。丁苯酞是近年來臨床常用治療ACI的新型藥物，可明顯提高ACI患者腦部血管的微循環功能，改善腦細胞能量代謝，對患者認知功能具有保護作用[5]。鑒于此，本研究觀察了丁苯酞對ACI患者認知功能和血清學指標的影響，并對其進行了相關性分析，以期為ACI患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2014）》中ACI診斷標準[6]者；（2）首次發病至入院時間≤72 h。

排除標準：（1）存在顱內出血史的患者；（2）伴有明確認知功能障礙和免疫、血管、心腎功能障礙的患者；（3）對本研究藥物過敏者。

1.2 研究對象

選取我院2014年7月－2015年5月收治的88例ACI患者，按照隨機數字表法分為對照組（n＝38）和觀察組（n＝50）。兩組患者性別、年齡、體質量指數（BMI）、簡易精神狀態檢查量表（MMSE）總評分、吸煙史和飲酒史等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of patients’general information between 2 groups（）

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of patients’general information between 2 groups（）

組別觀察組對照組t/χ2P n 50 38性別（男/女），例35/15 28/10 0.144 0.704年齡，歲66.54±8.33 67.12±9.41 0.306 0.760 BMI，kg/m222.49±3.08 22.96±2.87 0.730 0.467 MMSE總評分，分21.43±3.21 21.56±2.21 0.760 0.450吸煙史（有/無），例32/18 29/9 1.540 0.215飲酒史（有/無），例41/9 30/8 0.129 0.719

1.3 治療方法

對照組患者給予阿司匹林腸溶片（江蘇平光制藥有限責任公司，批準文號：國藥準字H32025901，規格：50 mg）100 mg（首次劑量300 mg），po，qd，以及吸氧、補液等常規治療；若患者出現腦水腫癥狀則給予甘露醇注射液（昆明市宇斯藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H53021156，規格：250 mL∶50 g）ivgtt，降顱壓。觀察組患者在對照組治療基礎上給予丁苯酞膠囊（石藥集團恩必普藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20050299，規格：0.1 g）0.2 g，po（空腹），tid。兩組患者均治療1個月。

1.4 觀察指標

（1）采用MMSE（視空間和執行力、命名能力、語言能力、抽象能力、延遲回憶能力、定向能力、注意力和計算能力）評分評價兩組患者認知功能，滿分為30分，27～30分為認知正常，21～26分為認知輕度受損，10～20分為認知中度受損，0～9分為認知重度受損；（2）采集兩組患者治療后的空腹靜脈血5 mL，以離心半徑3 cm、轉速3 000 r/min離心15 min，取上層血清置于－20℃環境下貯存，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法測量血清學指標：血清同型半胱氨酸（Hcy）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、6-酮-前列腺素-F1a（6-k-PGF1a）和神經元特異性烯醇化酶（NSE）；（3）分析觀察組患者治療后MMP-9、6-k-PGF1a、NSE與MMSE總評分的相關性；（4）記錄兩組患者治療過程中不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

應用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以表示，采用t檢驗；計數資料以例或率表示，采用χ2檢驗；采用Pearson相關性分析法考察血清學指標水平與MMSE總評分的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后MMSE評分比較

治療后，觀察組患者的MMSE總評分明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。其中，觀察組患者的視空間和執行力、命名能力、抽象能力、延遲回憶能力、注意力和計算能力均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后MMSE評分比較見表2。

表2 兩組患者治療后MMSE評分比較（，分）Tab 2 Comparison of MMSE score between 2 groups after treatment（，score）

表2 兩組患者治療后MMSE評分比較（，分）Tab 2 Comparison of MMSE score between 2 groups after treatment（，score）

組別觀察組對照組n 50 38 t P視空間和執行力4.89±0.61 3.12±1.01 10.19＜0.001命名能力2.97±0.71 2.26±0.34 5.68＜0.001語言能力2.61±0.64 2.43±0.83 1.15 0.254抽象能力1.69±0.61 1.28±0.49 3.39 0.001延遲回憶能力4.37±0.64 3.64±0.59 5.48＜0.001定向能力5.35±0.84 5.26±0.79 0.51 0.611注意力和計算能力5.11±0.69 4.34±0.75 4.99＜0.001 MMSE總評分28.43±0.89 25.10±2.56 8.56＜0.001

2.2 兩組患者治療后血清學指標比較

治療后，觀察組患者MMP-9、NSE水平明顯低于對照組，6-k-PGF1a水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者Hcy水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療后血清學指標比較見表3。

2.3 觀察組患者治療后MMP-9、6-k-PGF1a、NSE與MMSE總評分的相關性分析

治療后，觀察組患者的MMP-9（r＝－0.382，P＝0.006）、NSE（r＝－0.297，P＝0.036）與MMSE總評分呈顯著負相關；6-k-PGF1a與MMSE總評分呈顯著正相關（r＝0.449，P＝0.001），詳見圖1。

表3 兩組患者治療后血清學指標比較（）Tab 3 Comparison of serology indexes between 2 groups after treatment（）

表3 兩組患者治療后血清學指標比較（）Tab 3 Comparison of serology indexes between 2 groups after treatment（）

組別觀察組對照組n 50 38 t P Hcy，μmol/L 19.38±6.80 22.01±7.26 1.75 0.085 MMP-9，μmol/L 165.94±29.76 234.11±36.75 9.61＜0.001 6-k-PGF1a，pg/ml 85.39±14.90 72.21±15.66 4.02＜0.001 NSE，μg/L 10.11±1.71 16.34±2.73 13.11＜0.001

2.4 不良反應

兩組患者治療期間均未見嚴重的不良反應發生，其不良反應癥狀較輕，臨床給予對癥治療后癥狀消失。觀察組患者不良反應發生率（16.0%）與對照組（18.4%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

圖1 相關性分析圖Fig 1 Relationship analysis

表4 兩組患者治療期間不良反應的比較[例（%%）]Tab 4 Comparison of ADR between 2 groups during treatment[case（%%）]

3 討論

隨著居民生活水平的提高，人口老齡化加劇，ACI患者也呈現逐年增加的趨勢。認知功能障礙是ACI患者最常見的后遺癥，由于腦組織中與認知功能有關的海馬區結構和功能受損，造成膽堿能神經系統釋放乙酰膽堿能力下降，釋放大量的興奮性氨基酸谷氨酸，抑制性氨基酸與興奮性氨基酸比例失調，谷氨酸濃度在突觸間隙升高，導致認知功能衰退[7-8]。ACI后認知功能障礙的發病機制復雜，目前尚未完全清楚，還需進一步的研究探討[9]。

臨床常使用膽堿酯酶抑制劑、促進腦細胞代謝藥物和鈣離子阻滯藥等治療ACI后認知功能障礙，但效果不佳。丁苯酞是一種多靶點和多基因抗腦缺血的新型藥物，有提升線粒體功能、釋放大量谷氨酸、降低興奮性氨基酸對膽堿能神經系統損傷、改善腦血液循環、縮小腦梗死面積、緩解腦部記憶障礙和改善患者認知能力的作用[10]。本研究結果顯示，觀察組患者MMSE總評分明顯高于對照組，可見給予丁苯酞治療的患者的認知功能較常規治療患者恢復得更好，患者的視空間和執行力、命名能力、抽象能力、延遲回憶能力、注意力和計算能力均得到明顯改善。

MMP-9是基質金屬蛋白酶家族的重要成員，主要參與細胞外基質降解和血管新生，也參與血液粥樣斑塊形成和斑塊纖維帽外基質降解[11]。NSE可參與體內糖酵解途徑，在腦細胞中生物活性較高，在非小細胞癌、神經母細胞瘤等患者血清中的表達會異常升高，故其在臨床診斷中有一定意義[12]。6-k-PGF1a是一種不飽和脂肪酸，在心腦血管疾病中具有較高的檢測價值，當體內血栓素（TXA2）/前列環素（PGI2）比值上調時，可引起患者血小板積聚及血栓形成，加速患者病情進展[13]。本研究結果顯示，觀察組患者MMP-9和NSE水平明顯低于對照組，6-k-PGF1a水平明顯高于對照組，且觀察組患者治療后MMSE總評分與MMP-9、NSE呈顯著負相關，與6-k-PGF1a呈顯著正相關。可見，給予丁苯酞可促進ACI患者血清中MMP-9、NSE水平降低，并上調6-k-PGF1a表達，可改善患者認知功能障礙。分析其可能的作用機制：MMP-9的表達下調抑制血液粥樣斑塊形成、脫落和微栓子生成，有利于斑塊穩定性的維持[14]；NSE水平降低可保持細胞膜的興奮性，降低腦梗死造成的神經元細胞損傷，對患者病情進展起到保護作用[15]；6-k-PGF1a分泌增多，可防止血栓的進一步生成，舒張血管壁，增加血液的灌注量，改善患者腦組織供血，有利于癥狀緩解[16]。兩組患者治療期間的不良反應發生率比較，差異無統計學意義，可見丁苯酞與常規治療方案安全性相當。

綜上所述，丁苯酞可明顯改善ACI患者的認知功能，安全性較好，血清中MMP-9、NSE、6-k-PGF1a的表達可能與患者的認知功能損傷相關。但本研究樣本較小、觀察時間較短，可進一步擴大樣本量后予以長期的深入研究。

[1] 勞嘉良，張凝遠.疏血通聯合丁苯酞治療老年急性大面積腦梗死的臨床觀察[J].中國藥房，2015，26（32）：4577-4579.

[2] Ye S，Li L，Dong Q，et al.Cerebral infarction caused by a heart-breaking needle：a case report[J].J Med Case Rep，2016，10（1）：29-32.

[3] 孫元元，李慧，郎文娟，等.丁苯酞對急性腦梗死的治療作用[J].臨床薈萃，2016，31（2）：182-186.

[4] 趙海燕.丁苯酞軟膠囊對急性腦梗死患者恢復期認知功能障礙的影響[J].國外醫藥：抗生素分冊，2015，36（3）：51-53.

[5] Wang CY，Wang ZY，Xie JW，et al.Dl-3-n-butylphthalideinduced upregulation of antioxidant defense is involved in the enhancement of cross talk between CREB and Nrf2 in anAlzheimer’s disease mouse model[J].Neurobiol Aging，2016，doi：10.1016/j.neurobiolaging.2015.10.024.

[6] 中華醫學會神經病學分會.中國急性缺血性腦卒中診治指南：2014[J].中華神經科雜志，2015，48（4）：246-257.

[7] 劉春紅，梁華峰，馮麗娜，等.腦梗死后認知功能障礙的相關性分析[J].中國老年學，2012，32（3）：456-457.

[8] Le?niak M，Bak T，Czepiel W，et al.Frequency and prognostic value of cognitive disorders in stroke patients[J]. Dement Geriatr Cogn Disord，2008，26（4）：356-363.

[9] Lee JH，Oh E，Oh MS，et al.Highly variable blood pressure as a predictor of poor cognitive outcome in patients with acute lacunar infarction[J].Cogn Behav Neurol，2014，27（4）：189-198.

[10] 趙新春，邢效如，臺立穩.丁苯酚軟膠囊聯合奧拉西坦注射液對血管性癡呆病人認知功能的影響及安全性分析[J].中國實用神經疾病雜志，2015，18（14）：11-12.

[11] Wang L，Li Z，Zhang X，et al.Protective effect of shikonin in experimental ischemic stroke：attenuated TLR4，p-p38MAPK，NF-κB，TNF-α and MMP-9 expression，upregulated claudin-5 expression，ameliorated BBB permeability[J].Neurochem Res，2014，39（1）：97-106.

[12] Zhang H，Kang T，Li L，et al.Electroacupuncture reduces hemiplegia following acute middle cerebral artery infarction with alteration of serum NSE，S-100B and endothelin[J].Curr Neurovasc Res，2013，10（3）：216-221.

[13] Nakayama T.Genetic polymorphisms of prostacyclin synthase gene and cardiovascular disease[J].Int Angiol，2010，29（Suppl 2）：33-42.

[14] 王洪海，鐘池，胡鳴一，等.急性腦梗死合并2型糖尿病患者微栓子與血清基質金屬蛋白酶-9的關系[J].中華臨床醫師雜志（電子版），2014，8（8）：41-45.

[15] Pigatto PD，Ronchi A，Pontillo M，et al.Serum neuron-specific enolase in lead-exposed individuals[J].Int J Occup Environ Med，2016，7（1）：58-60.

[16] Zhang Y，Feng W，Yan CZ，et al.The changes of vascular active substances in pulmonary embolism rats and a comparative study of anticoagulant drugs[J].J Appl Physiol，2015，31（2）：178-181、185.

（編輯：陶婷婷）

Effects of Butylphthalide on Cognitive Function and Serology Indexes of Patients with Acute Cerebral Infarction and Analysis of Their Relationship

SONG Yiqun1，LIU Mei2，YU Guang1（1.Dept.of Geriatrics，North District，the First Affiliated Hospital of Tianjin University of TCM，Tianjin 300193，China；2.Dept.of Emergency，North District，the First Affiliated Hospital of Tianjin University of TCM，Tianjin 300193，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of butylphthalide on cognitive function and serology indexes of patients with acute cerebral infarction（ACI），and to analyze their relationship.METHODS：88 ACI patients from our hospital during Jul. 2014 to May 2015 were divided into control group（n＝38）and observation group（n＝50）according to random number table.Control group was given Aspirin enteric-coated tablets 100 mg（initial dose of 300 mg），po，qd，and routine treatment as oxygen inhalation，fluid replacement.Observation group was additionally given Butylphthalide capsules 0.2 g，po，tid.Both groups received treatment for 1 month.MMSE score and serology indexes（Hcy，MMP-9，6-k-PGF1a，NSE）of 2 groups were observed，and the relationship of MMP-9，6-k-PGF1a，NSE with MMSE score in observation group were analyzed after treatment.The occurrence of ADR was recorded.RESULTS：After treatment，MMSE score and 6-k-PGF1a level of observation group were significantly higher than those of control group；MMP-9 and NSE levels of observation group were significantly lower than those of control group；with statistical significance（P＜0.05）.MMP-9 and NSE showed significantly negative correlation with MMSE score in observation group，and 6-k-PGF1a showed significantly positive correlation with MMSE score.There was no statistical significance in the incidence of ADR between observation group（16.0%）and control group（18.4%）（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Butylphthalide can significantly improve cognitive function in ACI patients with good safety.The expression of MMP-9，NSE and 6-k-PGF1a in serum may be associated with the cognitive function injury.

Butylphthalide；Acute cerebral infarction；Cognitive function；Serology indexes；Relationship

R453

A

1001-0408（2017）02-0243-04

2016-02-18

2016-12-01）

＊主治醫師，碩士。研究方向：心腦血管疾病的診治。電話：022-27432100。E-mail：syqsyqcy@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.28