臨床藥師參與1例病毒性腦炎伴繼發(fā)性癲癇患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)Δ

呂 聰，劉世坤，郭錦輝，賈素潔#（1.廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院/廣西醫(yī)科大學(xué)附屬民族醫(yī)院藥劑科，南寧50001；.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)沙 41001；.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南新鄉(xiāng) 45100）

·藥師與藥學(xué)服務(wù)·

臨床藥師參與1例病毒性腦炎伴繼發(fā)性癲癇患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)Δ

呂 聰1＊，劉世坤2，郭錦輝3，賈素潔2#（1.廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院/廣西醫(yī)科大學(xué)附屬民族醫(yī)院藥劑科，南寧530001；2.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)沙 410013；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南新鄉(xiāng) 453100）

目的：探討臨床藥師在病毒性腦炎伴繼發(fā)性癲癇患者治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例病毒性腦炎伴繼發(fā)性癲癇患者的藥物治療過程，協(xié)助醫(yī)師監(jiān)測(cè)抗癲癇藥物血藥濃度、藥物相互作用，優(yōu)化抗菌藥物治療方案。治療過程中臨床藥師先后建議醫(yī)師停用美羅培南，更換為注射用頭胞哌酮鈉舒巴坦鈉3 g，ivgtt，q8 h+注射用鹽酸萬古霉素1 g，ivgtt，q12 h抗感染；調(diào)整注射用丙戊酸鈉用量為0.4 g，ivgtt，q6 h抗癲癇，并避免藥物相互作用，密切監(jiān)視患者生命體征；停用18種氨基酸注射液及甘油果糖等，以排除藥物熱。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師建議。經(jīng)過48 d的治療，患者病情得到了有效控制并出院。結(jié)論：臨床藥師參與病毒性腦炎伴繼發(fā)性癲癇患者的藥物治療過程，根據(jù)血藥濃度協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化調(diào)整方案，可最大程度地減少藥物相互作用的發(fā)生，確保臨床治療的安全、有效。

臨床藥師；病毒性腦炎；繼發(fā)性癲癇；抗癲癇藥物；丙戊酸；美羅培南；藥物相互作用；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

病毒性腦炎是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，其中以單純皰疹病毒性腦炎最常見，約1/3的患者出現(xiàn)繼發(fā)性癲癇[1-2]。而在繼發(fā)性癲癇中，有2.7%～27%的癲癇發(fā)作易發(fā)展為難治性癲癇[3]，大大增加了臨床診治難度，其治療目標(biāo)為首先針對(duì)原發(fā)病進(jìn)行抗病毒治療以去除病因，再對(duì)加重原發(fā)病的腦炎后癲癇、感染等進(jìn)行對(duì)癥處理和支持治療。本文結(jié)合臨床藥師參與1例病毒性腦炎伴繼發(fā)性癲癇患者的治療實(shí)踐，探討臨床藥師利用血藥濃度監(jiān)測(cè)開展藥學(xué)服務(wù)的切入點(diǎn)。

1 病例資料

患者女性，18歲，體質(zhì)量45 kg，2014年7月10日因“精神行為異常2周伴反復(fù)抽搐10 d”入院。患者入院前2周出現(xiàn)胡言亂語，有視幻覺，遂至當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)院治療，診斷考慮“應(yīng)激性精神障礙”，對(duì)癥處理后癥狀無好轉(zhuǎn)（具體治療方案不詳），轉(zhuǎn)入上級(jí)醫(yī)院行腦電圖檢查未見明顯異常，未予特殊治療。10 d前患者出現(xiàn)抽搐、四肢肌肉僵硬，每次20 min左右，3～4次/d，伴意識(shí)障礙，未予特殊診治，急診以“病毒性腦炎”收治入院。患者3歲時(shí)有一次“癇性發(fā)作”史，否認(rèn)其他傳染病史。入院查體：體溫38.1℃，脈搏74次/min，呼吸20次/min，血壓131/81 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），血糖6.9 mmol/L；神志淺昏迷，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約4 mm，對(duì)光反射靈敏，頸強(qiáng)直，四肢強(qiáng)直伴抽搐，肌張力正常，肌力及深淺感覺不合作，左側(cè)膝腱反射減弱，內(nèi)科檢查無特殊。入院診斷：顱內(nèi)感染；繼發(fā)性癲癇（癲癇持續(xù)狀態(tài)）；肺部感染。

2 治療過程

患者入院后給予阿昔洛韋500 mg，ivgtt，q8 h抗病毒；甘露醇125 mL，ivgtt，q12 h+甘油果糖250 mL，ivgtt，qd脫水降顱壓；先后交替使用地西泮10 mg緩慢靜脈推注（2～5 mg/min）、丙泊酚50 mg，iv（臨時(shí)醫(yī)囑）、咪達(dá)唑侖50 mg，ivgtt（臨時(shí)醫(yī)囑）鎮(zhèn)靜；以及苯巴比妥（Phenobarbital，PB）100 mg，im，q8 h+注射用丙戊酸鈉（Valproic acid，VPA）0.4 g，ivgtt，bid+VPA片0.2 g，bid，鼻飼+卡馬西平（Carhamazepine，CBZ）片0.2 g，bid，鼻飼控制癲癇發(fā)作；頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉2 g，ivgtt，q8 h抗感染。第8天，患者癲癇發(fā)作次數(shù)減少，監(jiān)測(cè)VPA血藥濃度為55.63μg/mL，達(dá)有效血藥濃度（有效血藥濃度為50～100μg/mL）。第12天，患者仍有高熱，痰培養(yǎng)示鮑曼不動(dòng)桿菌陽(yáng)性（+），感染控制欠佳。醫(yī)師將抗菌藥物改為注射用美羅培南1 g，ivgtt，q8 h，同時(shí)停用VPA片，將注射用VPA由0.4 g，ivgtt，bid調(diào)整為0.4 g，ivgtt，q8 h，CBZ片加至0.4 g，bid，鼻飼抗癲癇，并停用PB。第20天，監(jiān)測(cè)VPA血藥濃度為10.30μg/mL、CBZ血藥濃度為0.72μg/mL，因VPA和CBZ血藥濃度下降（第15天監(jiān)測(cè)到的CBZ血藥濃度為1.34μg/mL）及患者肺部感染治療欠佳，請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。臨床藥師考慮美羅培南與VPA合用可引起VPA血藥濃度下降，建議停用美羅培南，換為注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g，ivgtt，q8 h聯(lián)合注射用鹽酸萬古霉素1 g，ivgtt，q12 h抗感染，VPA可繼續(xù)使用，定期監(jiān)測(cè)血藥濃度，醫(yī)師采納上述建議。第34天，醫(yī)師給予18種氨基酸注射液改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況，復(fù)查VPA血藥濃度為30.90μg/mL，患者仍有間斷抽搐，但持續(xù)時(shí)間縮短，臨床藥師考慮患者VPA血藥濃度仍未達(dá)有效范圍，建議調(diào)整VPA用量為0.4 g，ivgtt，q6 h，同時(shí)繼續(xù)監(jiān)測(cè)血藥濃度；查G實(shí)驗(yàn)、GM實(shí)驗(yàn)，復(fù)查胸片、血常規(guī)以及降鈣素原（PCT），判斷患者發(fā)熱是否為感染性發(fā)熱，若為非感染性發(fā)熱，可停抗感染藥物。醫(yī)師同意臨床藥師意見。第37天，監(jiān)測(cè)VPA血藥濃度為56.50μg/mL，患者抽搐發(fā)作基本控制。第41天，患者出現(xiàn)高熱，最高體溫為39.9℃，尿培養(yǎng)為假絲酵母菌感染，臨床藥師考慮患者無明顯感染征象，對(duì)退熱藥物不敏感，符合中樞發(fā)熱特點(diǎn)，

不排除藥物熱引起可能，患者可進(jìn)食且顱內(nèi)壓不高，建議停用18種氨基酸注射液及甘油果糖等藥物，以排除藥物熱；復(fù)查尿常規(guī)及尿培養(yǎng)，若尿常規(guī)示真菌（+）和尿培養(yǎng)為真菌，可加用氟康唑抗真菌。醫(yī)師采納上述臨床藥師建議，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)真菌感染，暫不加用氟康唑抗真菌治療。第44天至出院，患者體溫36～37.2℃，偶有抽搐，多于情緒激動(dòng)時(shí)發(fā)生。第48天患者抽搐發(fā)作得到有效控制，予以出院。

3 討論

3.1 抗癲癇藥物（AEDs）血藥濃度監(jiān)測(cè)

本患者起始給予注射用VPA 0.4 g，ivgtt，bid，同時(shí)鼻飼VPA片0.2 g，bid，用藥后癲癇發(fā)作次數(shù)減少；第12天停用VPA片，注射用VPA劑量改為0.4 g，ivgtt，q8 h，并加用CBZ片0.2 g，鼻飼，bid。臨床藥師結(jié)合患者病情及前期治療過程，以及當(dāng)前多藥聯(lián)合治療現(xiàn)狀，建議監(jiān)測(cè)VPA及CBZ血藥濃度，醫(yī)師接受建議并采納。患者VPA及CBZ血藥濃度見表1。

表1 患者VPA及CBZ血藥濃度Tab 1 Blood concentration of VPAand CBZ

3.2 VPA與美羅培南相互作用分析

VPA與美羅培南之間的相互作用國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道[4-8]，癲癇患者合用VPA和美羅培南時(shí)會(huì)出現(xiàn)VPA血藥濃度急劇下降，甚至癲癇發(fā)作的情況。美羅培南屬于碳青霉烯類非典型β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，與其他碳青霉烯類藥物一樣，本身具有一定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，目前認(rèn)為其作用機(jī)制為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸受體結(jié)合，阻斷了γ-氨基丁酸A型受體的作用，改變了神經(jīng)突觸傳遞興奮性和抑制性的平衡，導(dǎo)致中樞興奮作用增強(qiáng)，從而使癲癇發(fā)生的危險(xiǎn)性增高。兩者相互作用在美羅培南說明書中也有提示：“禁止與VPA合用”；在2013年新修訂的VPA緩釋片、注射用VPA說明書中均提及“當(dāng)與碳青霉烯類藥物合用時(shí)”，可導(dǎo)致VPA在血液中的水平降低，并建議避免對(duì)VPA水平穩(wěn)定的患者聯(lián)合使用碳青霉烯類藥物。關(guān)于美羅培南與VPA之間的相互作用機(jī)制仍不明確，有研究認(rèn)為，美羅培南對(duì)VPA的影響可表現(xiàn)在VPA的吸收、分布、代謝、排泄多個(gè)環(huán)節(jié)，如抑制腸道轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)VPA的吸收，抑制葡糖醛酸化丙戊酸（VPA-G）的腸肝循環(huán)，促進(jìn)肝臟水解，減少VPA從紅細(xì)胞到血漿的分布，促進(jìn)VPA-G經(jīng)腎臟排泄，最終導(dǎo)致VPA血藥濃度顯著降低[6-8]。同時(shí)在試驗(yàn)中又發(fā)現(xiàn)，美羅培南降低了VPA-G的水解作用，使之無法在肝臟重新生成有效的VPA，導(dǎo)致絕大部分VPA都通過腸道微生物迅速分解[9]。所以，美羅培南的抑制是雙重機(jī)制，既提高了VPA的體內(nèi)清除率，又阻止了VPA-G水解成VPA。

3.3 AEDs之間的相互作用分析

本患者癲癇發(fā)作難以控制，同時(shí)合用了多種AEDs，而AEDs的合用往往存在著藥物間的相互作用，易引起血藥濃度的波動(dòng)，影響治療效果。目前，關(guān)于AEDs的相互作用有較多報(bào)道，而3種AEDs同時(shí)使用相互影響的研究報(bào)道較少。其中，PB及CBZ均為肝藥酶誘導(dǎo)劑，PB可使肝細(xì)胞色素P450酶（CYP）含量升高130%，并能增加肝血流量，從而加速VPA的代謝；另外，PB能減少VPA的腸肝循環(huán)，故PB與VPA合用可引起VPA血藥濃度下降約25%[10]。CBZ已被證實(shí)是CYP2C9酶的中等強(qiáng)度誘導(dǎo)劑，也是CYP3A4酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，因具有自身誘導(dǎo)作用，還可降低自身血藥濃度；其與VPA合用時(shí)可導(dǎo)致VPA峰濃度降低[11]。而VPA為肝藥酶抑制劑，體內(nèi)代謝過程復(fù)雜，是眾多代謝酶[CYP2C9、CYP2C19、CYP2A6、CYP2B6、尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）1A6、UGT1A9、UGT2B7和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）等]的底物，合用能誘導(dǎo)或抑制上述代謝酶的藥物均可能使其血藥濃度降低或升高[11]。此外，CBZ與PB之間、VPA與CBZ或PB之間等也存在錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用。因此，在三者合用的情況下，雖CBZ、PB均可降低VPA的血藥濃度，但與本患者VPA血藥濃度降低程度不相符，如此低的血藥濃度水平更可能是由抗感染藥物美羅培南引起，但不排除CBZ和PB為影響VPA血藥濃度因素之一。臨床藥師通過持續(xù)監(jiān)測(cè)VPA和CBZ血藥濃度，并結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，以及查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)、藥品說明書等資料，確認(rèn)并使醫(yī)師認(rèn)可美羅培南可明顯降低VPA的血藥濃度、降低臨床療效，聯(lián)合應(yīng)用AEDs控制癲癇發(fā)作時(shí)，應(yīng)警惕其藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相互作用的發(fā)生。

3.4 抗菌藥物的選擇

患者癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)氣道通氣不暢，且處于淺昏迷狀態(tài)，嘔吐物、呼吸道分泌物吸入易導(dǎo)致吸入性肺炎，故應(yīng)及時(shí)應(yīng)用抗菌藥物。患者入院時(shí)有發(fā)熱，合并肺部感染，考慮患者從其他醫(yī)院轉(zhuǎn)入，院內(nèi)感染可能性大，入院后經(jīng)驗(yàn)性給予頭孢哌酮他唑巴坦2 g，q8 h，ivgtt抗感染治療，同時(shí)積極進(jìn)行痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)及藥敏檢查。第12天痰培養(yǎng)結(jié)果為鮑曼不動(dòng)桿菌陽(yáng)性（+），藥敏結(jié)果提示對(duì)頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南、美羅培南、替加環(huán)素、奈替米星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等敏感。醫(yī)師考慮患者仍持續(xù)發(fā)熱，結(jié)合血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、PCT及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，改用敏感藥物美羅培南繼續(xù)抗感染治療。但考慮到美羅培南與VPA存在相互作用，臨床藥師會(huì)診后建議停用美羅培南。同時(shí)，結(jié)合患者血培養(yǎng)（培養(yǎng)出鮑曼不動(dòng)桿菌）及藥敏結(jié)果，根據(jù)2012年《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》：舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌具抗菌作用，故含舒巴坦的復(fù)合制劑對(duì)不動(dòng)桿菌具良好的抗菌活性；萬古霉素主要對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有效，對(duì)表皮葡萄球菌有很高的敏感性，首選用于葡萄球菌嚴(yán)重感染，考慮患者為混合性感染，建議換用頭孢哌酮舒巴坦3 g，ivgtt，q8 h聯(lián)合萬古霉素1 g，ivgtt，q12 h抗感染治療。臨床醫(yī)師采納了上述建議，患者體溫逐漸恢復(fù)正常，雙肺聽診濕啰音明顯減少，血常規(guī)示白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞正常，肺部感染較前好轉(zhuǎn)。

4 結(jié)語

病毒性腦炎患者常伴癲癇持續(xù)狀態(tài)和感染，癲癇頻繁發(fā)作有加重感染的可能，感染控制欠佳導(dǎo)致的高熱也有可能引起癲癇癥狀加重。癲癇的治療以單藥為首選，但對(duì)于難治性癲癇患者仍需聯(lián)合用藥，在聯(lián)合應(yīng)用AEDs過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其血藥濃度。AEDs的血藥濃度受多種因素的影響，藥量不足或超量都可能使癥狀不能控制，還可導(dǎo)致癥狀頻繁發(fā)作或加重。而VPA與碳青霉烯類藥物、AEDs與AEDs之間都存在相互作用，因此臨床上在VPA與美羅培南聯(lián)合應(yīng)用的情況下，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)VPA血藥濃度，指導(dǎo)抗癲癇治療，在有選擇的情況下應(yīng)盡量避免美羅培南與VPA聯(lián)合應(yīng)用，還應(yīng)避免具有相互作用的AEDs的聯(lián)合治療。

本患者病情重、情況復(fù)雜，應(yīng)用藥物的種類多、數(shù)量大。臨床藥師在參與本患者的治療過程中，充分發(fā)揮了自身藥學(xué)專業(yè)優(yōu)勢(shì)，積極查閱相關(guān)資料，根據(jù)AEDs血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果提醒醫(yī)師注意VPA與美羅培南及AEDs之間的相互作用，制訂了合適的抗菌藥物治療方案等，積極為臨床醫(yī)師提供了合理的用藥建議，得到了醫(yī)師的認(rèn)可，充分體現(xiàn)了血藥濃度監(jiān)測(cè)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)在臨床治療中的價(jià)值。因此，臨床藥師參與藥學(xué)監(jiān)護(hù)有助于臨床用藥的合理選擇，從而確保臨床治療的安全、有效。

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Clinical Pharmacists Participating in Pharmaceutical Care for a Case of Viral Encephalitis Complicating with Secondary Epilepsy

LYU Cong1，LIU Shikun2，GUO Jinhui3，JIA Sujie2（1.Dept.of Pharmacy，Guangxi Zhuang Autonomous Region National Hospital/National Hospital Affiliated to Guangxi Medical University，Nanning 530001，China；2.Dept. of Pharmacy，the Third Xiangya Hospital of Central South University，Changsha 410013，China；3.Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University，Henan Xingxiang 453100，China）

OBJECTIVE：To investigate the role of clinical pharmacists in the therapy for viral encephalitis complicating with secondary epilepsy.METHODS：Clinical pharmacists participated in the drug treatment for a patient with viral encephalitis complicating with secondary epilepsy，assisted doctor to monitor the blood concentration of antiepileptic drugs，drug interactions and to optimize antibiotics treatment plan.Clinical pharmacists suggested giving Cefoperazone sodium and sulbactam sodium for injection 3 g，ivgtt，q8 h+Vancomycin hydrochloride for injection 1 g，ivgtt，q12 h，instead of meropenem for anti-infective treatment；adjusting the dose of valproic acid to 0.4 g，ivgtt，q6 h，for antiepileptic treatment，avoiding drug interaction，closely monitoring vital sign.It was suggested to stop 18 kinds of Amino acid infections and glyceol and fructose so as to exclude drug fever.RESULTS：Physicians adopted the suggestion of clinical pharmacists.Patient’s condition was effectively controlled after 48 d treatment and then the patient was discharged from the hospital.CONCLUSIONS：Clinical pharmacists participate in the therapy for viral encephalitis complicating with secondary epilepsy and assist physicians to optimize therapy plan according to blood concentration can minimize the occurrence of drug interactions and guaratee the satety and effectivenes of clinical therapy.

Clinical pharmacists；Viral encephalitis；Secondary epilepsy；Antiepileptic drugs；Valproic acid；Meropenem；Drug interactions；Pharmaceutical care

R971+.6

A

1001-0408（2017）02-0254-04

2016-05-14

2016-11-28）

（編輯：黃 歡）

湖南省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.14JJ7021）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0771-3121558。E-mail：lvcong40935@163.com

#通信作者：主管藥師，博士。研究方向：臨床藥學(xué)及臨床藥理學(xué)。電話：0731-88618458。E-mail：sujiejia@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.31