乳腺癌術后輔助化療前后HER-2表達改變1例

樊鑫鑫 呂慧芳 陳貝貝 朱彩華 趙青芳 關露露 馬一杰 陳小兵

(鄭州大學附屬腫瘤醫院 消化內科二病區 河南 鄭州 450000)

·案例報道·

乳腺癌術后輔助化療前后HER-2表達改變1例

樊鑫鑫 呂慧芳 陳貝貝 朱彩華 趙青芳 關露露 馬一杰 陳小兵

(鄭州大學附屬腫瘤醫院 消化內科二病區 河南 鄭州 450000)

乳腺癌；化療；HER-2；表達

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，全世界每年約有120萬新發乳腺癌患者，約有50萬患者死亡。在我國，每年新診斷為乳腺癌的患者已增至近17萬人，死亡人數近4萬[1]，不僅嚴重威脅著女性的健康和生活質量，而且給全球衛生系統帶來沉重的負擔。復發和轉移是導致乳腺癌患者死亡的主要原因，對于轉移性乳腺癌的治療一直是乳腺癌治療的前沿課題[2]。雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2(HER-2)是指導乳腺癌治療的重要生物學指標，HER-2是乳腺癌的預后指標和藥物治療效果的預測指標[2]。在為乳腺癌患者制定治療方案前，必須首先明確患者ER、PR和HER-2等腫瘤生物學特征。過去對ER、PR及HER-2狀態的評估是根據乳腺癌原發病灶的表達情況，而并不把對轉移灶ER、PR、HER-2的評估納入考慮范疇。越來越多的報道顯示，乳腺癌原發灶和轉移灶HER-2受體表達存在一定差異性[2]。HER-2受體表達可隨著腫瘤的進展發生動態改變，也可因前期治療而發生改變。近期鄭州大學附屬腫瘤醫院消化內科二病區收治1名乳腺癌患者，其原發灶治療前HER-2基因表達狀態與治療后轉移灶HER-2基因表達狀態不同，對其進行化療聯合靶向治療后，近期療效好，病情穩定。現報道如下。

1 病例介紹

患者女，45歲，9 a前無意中發現右乳一大小約7 mm×7 mm質硬、無痛性腫塊，不伴乳頭溢液，不伴乳頭、乳暈異常，無皮膚改變。患者既往體健，無煙酒嗜好，無家族性腫瘤病史。未捫及淺表淋巴結腫大，心、肺、腹部體格檢查正常。完善相關檢查，診斷為“右乳癌”，排除手術禁忌后，在鄭州大學附屬腫瘤醫院行“右乳癌根治術”。術后病理示：(右乳)送檢組織內少量腺上皮不典型增生，纖維腺瘤，增生病；乳頭皮膚未受累；淋巴結：腋下1/9。免疫組化：ER(+/-)、PR(-)、Her-2(++)、PS2(-)。術后恢復可。術后按照“環磷酰胺0.8 g d1+表阿霉素120 mg d1+氟尿嘧啶0.75 g d1、d8”方案化療6個周期。2010年5月來院復查CT示：右側第2、4、5肋軟骨周圍結節，考慮轉移；雙肺下葉結節，轉移待排。考慮病情進展，改行“紫杉醇120 mg d1、d8+順鉑30 mg d1～4”方案化療4個周期。4個化療周期結束后行CT檢查提示病情穩定。2010年8月至2014年3月口服“他莫昔芬10 mg bid”內分泌治療，并于2010年9—12月在放療科予35次局部放療(具體不詳)。2014年3月復查CT示：①“右乳癌術后”改變；②左乳外上象限結節，性質待定，建議進一步檢查；③右肺少許條索，較前范圍縮小；④脂肪肝較前好轉。考慮病情穩定。于2014年4—7月口服“來曲唑 2.5 mg qd”內分泌治療。2014年7月無意中發現胸壁一大小約3 mm×5 mm無痛、質硬腫塊，行細針穿刺示：細胞學考慮腺癌可能性大，鏡下見少數變性的異性細胞，必要時活檢證實。考慮病情進展。排除化療禁忌后，于2014年7—10月改行“吉西他濱1.8 g d1，1.6 g d8”方案單藥化療4個周期，過程順利。2014年10月復查CT示：①右乳癌術后改變，較前變化不大,前胸壁皮膚軟組織結節，與前相仿；②左乳多發結節，與前相仿；③雙肺多發小結節，左肺下葉后基底段病灶新見，余與前相仿。行“左乳病灶穿刺活檢術”，術后病理示：(左乳)浸潤性癌，非特殊型。免疫組化示：ER(-)、PR(-)、CK65(-)、EGFR(-)、Her-2(+++)。結合患者病史及免疫組化結果，診斷為：右乳癌術后放療后多發轉移。

2 討論

長期以來，乳腺癌一直是女性患者最常見的惡性腫瘤，乳腺癌的治療主要包括手術、化療、放療、內分泌治療、靶向治療。近年來，“腫瘤個體化治療”理念逐漸深入人心，而靶向治療正是“腫瘤個體化治療”中很重要的一個分支。目前，在為乳腺癌患者制定治療方案前，必須首先明確患者ER、PR和HER-2等腫瘤生物學特征，明確患者是否有靶向治療的適應證。過去對ER、PR及HER-2基因表達狀態主要是根據乳腺癌原發病灶進行評估，而越來越多的研究表明，當疾病出現進展時，轉移灶的基因表達狀態與原發灶的基因表達狀態存在一定差異性[2]。HER-2受體表達可隨著腫瘤的進展及腫瘤的前期治療發生動態改變。有研究分析了255例乳腺癌原發灶和肝轉移灶中ER、PR和HER-2表達的改變及對治療的影響，結果顯示ER、PR和HER-2在乳腺癌原發灶和轉移灶中的不一致率分別為16.0%、48.6%、13.9%[3]。受體發生改變的患者中，約18.8%的患者改變了治療策略，其中約有56.8%的患者改變了內分泌治療方案，對肝轉移灶激素受體轉陽的患者開始進行內分泌治療；在HER-2表達不一致的患者中，有50%的患者改變了治療方案，其中HER-2轉陽的患者開始曲妥珠單抗治療，中位無進展生存(PFS)期可延長[4]。Lindstr?m等[5]研究顯示，乳腺癌患者原發灶和轉移灶中ER、PR和HER-2不一致率分別為32.4%、40.7%及14.5%，病情進展后，轉移灶中ER、PR轉陰更常見。此外，該研究分析了轉移性乳腺癌受體改變與患者生存的相關性，轉移灶ER轉陰的患者死亡風險是ER原發灶和轉移灶均陽性的兩倍。Niikura等[6]分析了1997-2008年MD安德森腫瘤中心原發灶HER-2陽性的乳腺癌患者轉移灶中HER-2的表達情況，并評價了曲妥珠單抗治療或化療對轉移灶HER-2表達的影響，結果顯示原發灶HER-2陽性的乳腺癌患者中有24%的患者轉移灶中HER-2轉為陰性，與患者是否接受化療有關，可能是因為化療促進腫瘤向HER-2陰性的亞克隆轉變，而與是否接受曲妥珠單抗治療無關，這與既往的研究結果[7-8]不一致。以往研究認為，抗HER-2靶向治療可能會造成轉移灶HER-2轉陰。此外，HER-2表達不一致的患者總生存期較HER-2一致患者短[6]。袁淵等[2]分析這可能與患者對曲妥珠單抗和化療耐藥或化療藥物代謝的改變有關。原發灶和轉移灶中ER、PR及HER-2表達不一致的原因分析及機制尚不十分明確，目前的研究認為其可能與腫瘤異質性、檢測技術差異、腫瘤生物學行為改變等有關。

本文病例為右乳癌術后化放療后多發轉移化療后患者，右乳癌術后化放療后病情反復進展，出現多處轉移，轉移灶測得HER-2受體狀態與化療前原發灶HER-2受體狀態存在差異。根據NCCN指南(2013版)，對于激素受體陰性或難治性的激素陽性且HER-2陽性的復發或Ⅳ期乳腺癌患者，考慮使用“帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+紫杉類(首選)”或“曲妥珠單抗±化療”。我們于2014年11月始對該患者行“曲妥珠單抗 4 mg/kg(首周劑量，后改為2 mg/kg)，ivgtt，d1，q7 d”聯合“阿霉素40 mg d1，30 mg d8，ivgtt，q21 d+卡培他濱 1.5 g bid，po，d1～14，q21 d”方案治療，每6周行全面復查以評估療效，截至到2015年10月共化療6個周期，靶向治療47周，后因出現心臟毒性暫停。截至到2016年3月患者定期復查，病情穩定。

根據NCCN指南(2013版)，對于乳腺腫瘤ER、PR 及HER-2狀況未知、初次檢查結果陰性或沒有過表達者，需再次檢查確定。因此，在對復發或轉移性乳腺癌患者進行臨床治療時，建議對復發/轉移灶進行活檢，獲得ER、PR、HER-2、Ki67等生物學因子的表達情況，從而準確地指導臨床治療[2]。目前，已有少數關于乳腺癌原發灶和轉移灶中ER、PR和HER-2的前瞻性研究，不過乳腺癌原發灶和進展期病灶HER-2受體的表達存在一定差異性，仍需要大樣本的觀察結果確證。

[1] 梁后杰,鄒嵐.復發轉移性乳腺癌內科治療原則[J].中華乳腺病雜志:電子版,2007,1(4):74-77.

[2] 袁淵,張莉莉.轉移性乳腺癌ER、PR和HER2狀態改變的研究進展[J].中華醫學雜志,2013,93(26):2094-2096.

[3] Curigliano G,Bagnardi V,Viale G,et al.Should liver metastases of breast cancer be biopsied to improve treatment choice?[J].Ann Oncol,2011,22(10):2227-2233.

[4] 邊莉,江澤飛,王濤,等.HER2陽性轉移性乳腺癌多線靶向治療耐藥后再次使用曲妥珠單抗療效及預后分析[J].中華醫學雜志,2013,93(1):48-52.

[5] Lindstr?m L S,Karlsson E,Wilking U M,et al.Clinically used breast cancer markers such as estrogen receptor,progesterone receptor,and human epidermal growth factor receptor 2 are unstable throughout tumor progression[J].J Clin Oncol,2012,30(21):2601-2608.

[6] Niikura N,Liu J,Hayashi N,et al.Loss of human epidermal growth factor receptor 2(HER2)expression in metastatic sites of HER2-overexpressing primary breast tumors[J].J Clin Oncol,2012,30(30):593-599.

[7] Harris L N,You F,Schnitt S J,et al.Predictors of resistance to preoperative trastuzumab and vinorelbine for HER2-positive early breast cancer[J].Clin Cancer Res,2007,13(4):1198-1207.

[8] Mittendorf E A,Wu Y,Scaltriti M,et al.Loss of HER2 amplification following trastuzumab-based neoadjuvant systemic therapy and survival outcomes[J].Clin Cancer Res,2009,15(23):7381-7388.

R 737.9

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.03.028

2016-05-30)