哮喘患者GLCCI1基因檢測指導吸入糖皮質激素的安全性用藥效果

王星翹, 尹 琴, 王天祺, 黃 文, 李松明

(湖北省中西醫結合醫院, 湖北 武漢, 430000)

哮喘患者GLCCI1基因檢測指導吸入糖皮質激素的安全性用藥效果

王星翹, 尹 琴, 王天祺, 黃 文, 李松明

(湖北省中西醫結合醫院, 湖北 武漢, 430000)

目的 探討哮喘患者GLCCI1基因檢測指導吸入糖皮質激素安全性用藥的臨床價值。方法 選取80例哮喘患者，依據GLCCI1基因檢測結果分為野生型等位基因組(n=64)以及突變型等位基因組(n=16), 均采用布地奈德氣霧劑治療，比較2組患者臨床療效。結果 野生型等位基因組患者治療總有效率92.2%, 不良反應發生率7.8%, 而突變型等位基因組患者治療總有效率75%, 不良反應發生率25%, 差異有統計學意義(P<0.05)。2組患者FEV1、FEV1/FVC、FVC、PEF比較，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 GLCCI1基因檢測可顯著提高吸入糖皮質激素治療效果并降低不良反應發生率。

哮喘; 糖皮質激素誘導的轉錄基因1; 糖皮質激素; 布地奈德氣霧劑

哮喘又稱為支氣管哮喘，其致病原因復雜多樣且誘發因素較多，具有病程時間長、極易復發等特點[1]。基因又稱為遺傳因子，是指攜帶有遺傳性信息的脫氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)序列，現代醫學研究[2]證實，幾乎所有的疾病均與基因有關，并且具有基因多態性。本研究探討哮喘患者GLCCI1基因檢測指導吸入糖皮質激素安全性用藥，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2015年1月—2016年1月收治的80例哮喘患者作為研究對象，依據GLCCI1基因檢測結果分為野生型等位基因組64例和突變型等位基因組16例。野生型等位基因組中男15例，女49例; 年齡25～48歲，平均年齡(35.52±1.12)歲; 病程時間6個月～2.5年，平均病程(18.50±1.00)個月; 臨床表現: 呼吸困難28例，胸悶25例，咳嗽11例; 病情嚴重程度: 中度47例，重度17例。突變型等位基因組中男5例，女11例; 年齡24～48歲，平均年齡(35.47±1.08)歲; 病程時間6個月～2.2年，平均病程(18.37±1.02)個月; 臨床表現: 呼吸困難7例，胸悶5例，咳嗽4例; 病情嚴重程度: 中度11例，重度5例。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。診斷標準符合中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組修訂及發布的《支氣管哮喘防治指南(2013)》相關標準: ① 發作性咳嗽、胸悶、氣喘、呼吸困難情形; ② 呼氣哮鳴音[3]。納入標準: ① 經實驗室檢查、輔助檢查確診為哮喘者; ② 臨床依從性好者; ③ 同意此次研究方案并已經簽署知情同意書者; ④ 無免疫系統缺陷或疾病者。排除標準: ① 既往有布地奈德氣霧劑過敏史或禁忌者; ② 妊娠期、哺乳期患者; ③ 變態反應性支氣管肺曲菌病、急慢性支氣管炎[4]。

1.2 治療方法

1.2.1 GLCCI1基因檢測方法: 所有哮喘患者在已經如實掌握此次研究方案內容并簽署知情同意書后采用TL998A實時熒光定量PCR檢測系統(基因擴增儀)以熒光原位雜交法對rs37973進行定位，將待檢測染色體或者是脫氧核糖核酸(DNA)纖維切片經變性-退火-復性處理后形成靶DNA與核酸探針雜交體，基于分子與熒光素標記的特異親和素之間的免疫化學反應，經熒光檢測體系在鏡下對待測DNA進行分析，如完整的交互關系則為野生型等位基因，反之則為突變型等位基因。

1.2.2 治療方法: 2組患者均采用布地奈德氣霧劑治療，布地奈德氣霧劑(魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20030987)初始推薦劑量200～1 600 μg/d, 分成2～4次使用(癥狀及體征較輕者200～800 μg/d, 癥狀及體征嚴重者800～1 600 μg/d), 當癥狀與體征得到有效緩解，達到臨床效果時可逐步降低使用劑量至維持最低劑量[5]。

1.3 觀察指標

觀察指標: ① 治療總有效率; ② 不良反應發生率，包括惡心嘔吐、心律失常、失眠; ③ 肺功能指標，包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、肺活量(FVC)、1 s用力呼吸量占肺活量百分比(FEV1/FVC)、呼氣峰流速(PEF)。

療效標準: 依據中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組2013年修訂及發布的《支氣管哮喘防治指南》內容擬定。顯效: 哮喘癥狀與體征消失或明顯改善、肺功能基本恢復正常; 有效: 哮喘癥狀與體征有所減輕，肺功能接近正常; 無效: 哮喘癥狀與體征無好轉跡象或加重并伴有肺功能損傷; 總有效率(%)=顯效率+有效率[6]。

1.4 統計學方法

2 結 果

野生型等位基因組患者總有效率為92.2%, 高于突變型等位基因組患者的75%, 差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。野生型等位基因組患者不良反應發生率為7.8%, 突變型等位基因組患者不良反應發生率25%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。2組患者FEV1、FEV1/FVC、FVC、PEF相比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 2組患者臨床治療總有效率比較[n(%)]

與突變型等位基因組比較, *P<0.05。

表2 2組患者不良反應發生率比較[n(%)]

與突變型等位基因組比較, *P<0.05。

表3 2組患者肺功能指標比較

與突變型等位基因組比較, *P<0.05。

3 討 論

哮喘是由多種細胞以及細胞組分共同參與的氣道慢性炎癥性疾病，通常情況下可表現出明顯的可逆性氣流受限，患者多在夜間或者是清晨時分發作，絕大多數患者可自行緩解或經過治療后緩解[7]。世界衛生組織(WHO)數據顯示，當前全球哮喘病患者約為3億人，而中國哮喘病患者總數大致在3 000萬人以上，致死率則為36.7/10萬，顯著高于發達國家[8]。

既往認為哮喘病是一種終身性疾病，患者只能通過長期用藥來控制或延緩病情進展，而隨著基因診斷的快速發展，通過對基因表型進行檢測，可以識別哮喘患者是否為物療法應答者、無應答者亦或是對副作用敏感者，從而為臨床治療方案取得理想效果提供強有力的保障，逐漸被全球醫學界接受及認可[9]。

本次研究中依據GLCCI1基因檢測結果將入組的80例哮喘患者分為了野生型等位基因組(n=64)以及突變型等位基因組(n=16), 采取的治療方案均為布地奈德氣霧劑吸入治療，結果發現，野生型等位基因組患者總有效率92.2%, 顯著高于突變型等位基因組患者的75.0%。在用藥不良反應方面，野生型等位基因組患者中惡心嘔吐3例、心律失常1例、失眠1例，不良反應發生率7.8%，而同期突變型等位基因組患者中惡心嘔吐2例、心律失常1例、失眠1例，不良反應發生率25.0%, 2組差異具有統計學意義(P<0.05)。在肺功能指標比較上，野生型等位基因組患者FEV1、FEV1/FVC、FVC、PEF指標相較于突變型等位基因組患者更佳。由此可見，野生型等位基因對于布地奈德氣霧劑吸入治療方案的應答效果更為理想，并且不良反應發生率得到了有效控制，而突變型等位基因則相對較差，提示臨床針對該基因表型的哮喘患者應采取其他用藥治療方案和使用劑量，為重癥或者是難治性哮喘患者提供及基因個體化給藥治療，繼而提高臨床療效及安全性[10]。雖然野生型等位基因組患者采用布地奈德氣霧劑吸入治療能取得理想效果，但仍建議: ① 布地奈德氣霧劑使用劑量應遵循個體化治療原則，視患者病情輕重以增加用藥劑量，確保其能夠在短時間取得理想的治療效果且該藥物全身性毒副作用相對較小，可完全替代口服激素治療。② 布地奈德氣霧劑為公認的治療呼吸系統疾病較好的藥物，但是并非唯一，其他氣霧劑同樣可以替代。

綜上所述，對哮喘患者GLCCI1基因進行檢測以明確其表型可顯著提高吸入糖皮質激素治療效果，降低不良反應發生率，值得臨床推廣使用。

[1] 武其文, 萬小梅, 朱翔, 等. β2腎上腺素受體基因編碼區變異對兒童重度哮喘患者ICS/LABAs聯合治療反應性影響[J]. 中國臨床藥理學與治療學, 2015, 11(10): 1150-1155.

[2] Renata Szalai, Petra Matyas, Dalma Varszegi, et al. Admixture of beneficial and unfavourable variants of GLCCI1and FCER2 in Roma samples can implicate different clinical response to corticosteroids[J]. Molecular Biology Reports, 2014, 41(11): 7665-7669.

[3] 周淑新. WONCA研究論文摘要匯編—GLCCI1與糖皮質激素哮喘療法反應的基因組相關[J]. 中國全科醫學, 2011, 35(36): 4227-4231.

[4] 高俊杰, 張為忠, 紀霞, 等. 瘦素基因G-2548A位點多態性與哮喘的相關性研究[J]. 中國免疫學雜志, 2013, 29(3): 240-242.

[5] 蔡勇輝, 盧浩堂, 賀冬艷, 等. 高劑量布地奈德間斷霧化吸入治療哮喘復發療效觀察[J]. 中國醫藥科學, 2013, 25(21): 75-78.

[6] 陳虹, 劉海沛, 鮑一笑, 等. 哮喘易感基因多態性與哮喘預測指數陽性嬰幼兒喘息的相關性[J]. 臨床兒科雜志, 2013, 10(06): 547-550.

[7] 李云霄, 紀霞, 高俊杰, 等. 瘦素基因-2548A/G和瘦素受體基因Gln223Arg位點多態性與哮喘和代謝綜合征的關系[J]. 中國免疫學雜志, 2014, 10(11): 1467-1471.

[8] 鮑一笑, 華麗. 哮喘基因研究進展[J]. 中華實用兒科臨床雜志, 2013, 28(16): 1201-1203.

[9] 干麗萍. 吸入糖皮質激素聯合茶堿與聯合長效β2受體激動劑治療哮喘的效果比較[J]. 廣東醫學, 2014, 35(20): 3252-3253.

[10] 雷雪春, 朱黎明, 戴愛國, 等. 藥物基因組學與哮喘個體化給藥研究進展[J]. 中國臨床藥理學雜志, 2014, 10(09): 871-874.

Effect of inhaled corticosteroids guided by GLCCI1gene detection on treatment of patients with asthma

WANG Xingqiao, YIN Qin, WANG Tianqi, HUANG Wen, LI Songming

(HubeiProvincialHospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,Wuhan,Hubei, 430000)

Objective To explore the clinical value of GLCCI1gene detection in guiding administration of inhaled corticosteroids in patients with asthma. Methods Eighty asthma patients were divided into wild type allele group (n=64) and mutant type allele group (n=16) according to GLCCI1gene detection. Both groups were treated with budesonide aerosol, and the clinical effect was compared between two groups. Results In wild type allele group, the total effective rate was 92.2% and the incidence rate of adverse reaction was 7.8%, which were significantly better than 75.0% and 25.0% in mutant type allele group (P<0.05). There were significant differences in FEV1, FEV1/FVC ratio, FVC and PEF between two groups (P<0.05). Conclusion The GLCCI1gene detection can significantly improve the effect of inhaled corticosteroids and reduce the incidence rate of adverse reactions.

asthma; gene transcription induced by glucocorticoid 1; inhaled corticosteroids; budesonide aerosol

2016-11-26

湖北省衛計委科研基金一般性項目(WJ2015MB126)

李松明

R 452

A

1672-2353(2017)01-034-03

10.7619/jcmp.201701010