惡性積液局部灌藥療效觀察

許輝茹+馮慧晶+楊曉玲

【摘要】 目的：總結惡性積液局部灌藥的療效及不良反應。方法：回顧分析2012年2月-2016年3月在筆者所在科治療的65例惡性積液患者局部灌注藥物劑型及用量，評價其療效及不良反應。結果：局部灌注腫瘤壞死因子（TNF）單藥的療效可達88.2%，而香菇多糖單藥的有效率僅66.7%，若香菇多糖聯合白介素-2（IL-2）有效率可上升至80.0%，基因治療藥物重組人P53腺病毒注射液的療效可達77.8%；各組僅有少數出現發熱、胸腹痛等不良反應，均為輕至中度，對癥治療可好轉。結論：腫瘤晚期合并惡性積液者，局部灌藥治療有效率高，不良反應可控，可明顯改善患者的生活質量。

【關鍵詞】 惡性積液； 腫瘤壞死因子； 香菇多糖； 重組人P53腺病毒注射液

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.3.006 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2017）03-0014-02

【Abstract】 Objective：To explore the curative effect and adverse reaction of local infusion medicine for malignant effusion.Method：The type and dose of local infusion drugs for 65 patients with malignant effusion during February 2012 to March 2016 in our department were analyzed retrospectively，then the curative effect and adverse reactions were evaluated.Result：The curative effect of local infusion Tumor Necrosis Factor（TNF） could achieve to 88.2%，and the efficient of Lentinan single-agent was only 66.7%，the curative effect of Lentinan combined Interleukin-2（IL-2） could be up to 80.0%，the curative effect of gene therapy drug-Recombinant Human P53 Adenovirus injection could be reached to 77.8%.There were only a few adverse reactions such as fever，chest/abdominal pain in each group，the degree was mild to moderate，symptomatic treatment could be improved.Conclusion：For tumor patients with malignant effusion，local infusion medicine treatment has high efficient and controllable adverse reactions，can obviously improve the patients quality of life.

【Key words】 Malignant effusion； Tumor Necrosis Factor； Lentinan； Recombinant Human P53 Adenovirus injection

First-authors address：Shanxi Academy of Medical Sciences，Taiyuan 030032，China

惡性積液是晚期腫瘤的常見并發癥之一，若不予以積極有效的控制，將會嚴重影響腫瘤患者的生活質量，加速其死亡。局部灌注化療藥物副作用大，晚期腫瘤患者常難以耐受，而免疫調節劑或中藥則效果差，不能有效控制。筆者所在科2012年2月-2016年3月通過局部灌藥治療惡性積液共65例，療效顯著?，F總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

65例患者均為筆者所在科2012年2月-2016年3月住院病例。其中男28例，女37例，年齡27～85歲，平均64歲。所有病例均經病理組織學和細胞學確診為惡性積液，其中原發病為肺癌36例、卵巢癌8例、胰腺癌5例、胃癌4例、肉瘤3例、乳腺癌2例、結腸癌2例、甲狀腺癌2例、肝癌2例、膽管癌1例。胸腔積液41例、腹腔積液22例、心包積液2例。其惡性積液經影像學證實均在中至大量。所有病例腫瘤患者生存質量評分（KPS）>50分，預計生存期>2個月。既往無嚴重心肺疾病史，無藥物過敏史，治療前肝、腎功能檢查正常，血常規正常，體溫正常。近期未行全身化療及局部藥物灌注治療。

1.2 應用藥物及劑量

注射用重組人腫瘤壞死因子（TNF，上海唯科生物制藥）

200萬IU；香菇多糖（南京易亨制藥）6 mg；順鉑（江蘇豪森藥業）60 mg；重組人P53腺病毒注射液（今又生，深圳市賽百諾基因技術有限公司）2支；重組人血管內皮抑制素注射液（恩度，山東先聲麥得津生物制藥）15 mg；重組人白介素-2注射液（IL-2，北京四環生物制藥）200萬IU；貝伐珠單抗（上海羅氏制藥有限公司）200 mg；消癌平注射液（南京圣和藥業）60 ml。

1.3 治療方法

患者在彩超定位下，行胸腹腔穿刺置管引流術，引流速度不宜過快，以免引起縱隔擺動和復張性肺水腫等，也不宜過慢，以免纖維素阻塞引流管。在引流過程中，鼓勵患者輕咳，改變體位及經常擠壓引流管，盡量使積液全部排出。引流量每日約為1500～2000 ml，連續引流2～3 d，直至積液放完。再經胸腹腔引流管局部灌注藥物后予以封管，并囑患者反復變換體位，以利藥物在胸腹腔內均勻分布。灌藥3 d后開放引流管，評價療效并重復給藥，直至引流量<100 ml時，復查彩超，若積液僅少量或提示胸膜增厚，局部灌注藥物鞏固療效后予以拔管。該65例患者治療1次2例、2次11例、3次17例、4次22例、

5次8例、6次3例、7次1例、11次1例，中位數是4次。

1.4 觀察指標及評價標準

療效按世界衛生組織（WHO）標準分為：完全緩解（CR），治療后積液完全消失，癥狀緩解并維持4周以上；部分緩解（PR），積液減少≥50%，癥狀緩解并維持4周以上；失敗（NC），治療后積液迅速產生或減少未超過50%，4周內仍需抽液。有效=CR+PR。毒性副反應按WHO規定評分分為：0（無）、Ⅰ（輕度）、Ⅱ（中度可以耐受）、Ⅲ（重度不可耐受）、Ⅳ（產生并發癥）度。

2 結果

2.1 療效

局部灌注腫瘤壞死因子（TNF）單藥的療效可達88.2%，而香菇多糖單藥的有效率僅66.7%，若香菇多糖聯合白介素-2（IL-2）可上升至80.0%，基因治療藥物重組人P53腺病毒注射液的療效可達77.8%，見表1。另外，順鉑治療6例患者，CR 5例、PR 1例；重組人血管內皮抑制素注射液治療3例患者，CR 2例、PR 1例；貝伐珠單抗+順鉑治療1例患者達CR；消癌平治療

1例患者為NC。

2.2 毒性反應

TNF治療17例中有1例（5.8%）出現Ⅲ度寒戰、高熱，經抗過敏、對癥退熱治療后好轉；重組人血管內皮抑制素注射液治療3例中，有2例出現胸痛、腹痛、腹瀉，對癥止痛后好轉；重組人P53腺病毒注射液治療9例中，有2例（22.2%）出現發熱，均為Ⅰ度，對癥退熱后好轉；香菇多糖聯合IL-2中，有

1例（10.0%）出現Ⅰ度發熱，對癥退熱后好轉。治療后復查肝腎功能無明顯變化，復查血常規未見明顯骨髓抑制反應。

3 討論

惡性積液是腫瘤晚期的常見并發癥，發生率呈不斷上升趨勢，這類患者常處于疾病終末期，預后欠佳。惡性胸腔積液在肺癌晚期中最常見，發生率約24%～42%，乳腺癌居第二位（23%～25%），其他包括淋巴瘤、卵巢癌及消化道腫瘤亦可引起[1]。研究表明，惡性胸腔積液中CEA、CYFRA21-1的含量對惡性胸腔積液的組織來源可能有一定的鑒別診斷作用，聯合檢測胸腔積液中的VEGF、CEA及CYFRA21-1水平，可明顯提高診斷惡性腹腔積液的敏感性[2]。惡性胸腔積液形成的機制有：（1）腫瘤侵犯淋巴管致淋巴系統引流障礙；（2）腫瘤直接浸潤及伴隨的炎癥使毛細血管再生和通透性增加，造成血性胸腔積液；（3）腫瘤血管常伴有低蛋白血癥，因血漿膠體滲透壓降低使漏出液增加[3]。

惡性胸腔積液的治療原則是控制原發灶，排除胸腔積液，促進胸膜粘連。常用的胸腹腔內灌注藥物有：硬化劑、化療藥、生物反應調節劑、中醫中藥等。化療藥物灌注副作用較大，晚期腫瘤患者多難以耐受，中醫中藥因價格昂貴，臨床應用較少。筆者所在科應用藥物大多為生物反應調節劑，通過活化細胞毒性T淋巴細胞（CTL）、自然殺傷細胞（NK）及LAK細胞達到抗腫瘤的作用。有學者認為生物反應調節劑除激活機體的免疫功能外，還能減少腫瘤血管的通透性及抗腫瘤血管的形成，從而達到控制胸腹水的作用[4]。

TNF是由激活的單核巨噬細胞產生的一種可溶性多功能細胞因子，可以在體內外特異性殺傷腫瘤細胞，是目前發現抗腫瘤活性最強的細胞因子之一。其治療惡性積液的機制如下：（1）破壞腫瘤新生血管[5]；（2）通過下調血管內皮細胞VEGF的兩個受體KDR/flk-1h和flt-1的表達，從而抑制腫瘤新生血管的生成[6]；（3）促進胸膜間皮細胞增殖，加速膠原蛋白合成，使胸膜發生修復性增厚，阻止血管滲漏[7]。腫瘤壞死因子Ⅳ期臨床研究共入組916例惡性胸腹腔積液患者，結果顯示，單藥TNF治療惡性胸腔積液的有效率為71.07%，腹腔積液的有效率為46.36%。本組研究中，患者治療總有效率達88.2%，獲得較好療效。但因TNF為一種內源性的熱原質，Ⅳ期臨床顯示發熱、寒戰的發生率為10.36%[8]，程度為輕至中度，經非甾體類藥物均可防治，本項研究中僅有1例出現寒戰、高熱，并經對癥治療后好轉。

香菇多糖注射液是從香菇子實體中分離、純化的高分子多糖，是一種高效的生物反應調節劑。陳宗萬[9]用香菇多糖腹腔內注射液治療50例癌性腹水，有效率52%，療效較好，無副作用，尤其適用于晚期腫瘤患者。但單用療效較弱，若聯合IL-2，可促使細胞毒性T細胞發育，并活化NK細胞、LAK細胞等，增強療效。本研究也再次證實，香菇多糖單藥灌注有效率為66.7%，若聯合IL-2，則有效率可提高至80.0%。

重組人P53腺病毒注射液（recombinant adenovirus-P53，rAdP53）是一種廣譜抗腫瘤基因治療藥物，可特異性地引起腫瘤細胞程序性死亡。高表達的P53蛋白和重組腺病毒顆粒能有效刺激機體的特異性抗腫瘤免疫反應，局部注射可吸引T淋巴細胞等腫瘤殺傷性細胞聚集在瘤組織。劉素艷等[10]的研究表明總有效率達76.5%，明顯高于對照組，可出現自限性低熱、白細胞減少和輕度消化道反應。筆者所在科治療總有效率77.8%，與既往研究類似，僅出現2例低熱，耐受性好。

另外，常用的順鉑胸腹腔灌注有效率較高，但副作用明顯，若經濟條件允許，加用抗血管生成藥物，如貝伐單抗或重組人血管內皮抑制素注射液治療，有效率可顯著提高。

惡性積液對晚期腫瘤患者影響較大，及時有效的控制，可改善生活質量、延長生存期，本研究再次證實局部灌注生物反應調節劑，有效率高、副作用小，晚期腫瘤患者耐受性好，故值得在臨床推廣應用。

參考文獻

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[9]陳宗萬.單純香菇多糖腹腔灌注治療惡性腹水50例[J].四川醫學，2006，11（27）：1148.

[10]劉素艷，姚雪.重組人p53腺病毒注射液聯合順鉑化療治療惡性胸腹水臨床觀察[J].現代預防醫學，2011，38（17）：3565-3568.

（收稿日期：2016-09-28）