阿司匹林或氯吡格雷抵抗對急性冠狀動脈綜合征老年患者心血管不良事件的影響

田美麗，劉煥樂

冠心病研究

阿司匹林或氯吡格雷抵抗對急性冠狀動脈綜合征老年患者心血管不良事件的影響

田美麗，劉煥樂

目的: 分析抗血小板藥物抵抗對急性冠狀動脈綜合征（ACS）老年患者主要心血管不良事件（MACE）的影響，并探討血栓彈力圖（TEG）在抗血小板治療中的應用價值。

血小板聚集抑制劑；急性冠狀動脈綜合征；血栓彈力描記術

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:141.)

氯吡格雷和阿司匹林雙聯抗血小板治療已被證實能夠顯著降低急性冠狀動脈綜合征（ACS），尤其是經皮冠狀動脈介入治療 （PCI）后患者的主要心血管不良事件（MACE）。然而，即便規范接受雙聯抗血小板治療，仍有部分患者發生支架內再狹窄[1]。目前認為，氯吡格雷治療后血小板高反應性（HPR）為支架內再狹窄的主要原因之一。血栓彈力圖（TEG） 可真實還原凝血全過程，其原理是應用高敏感懸垂絲描記血液凝固過程中凝塊大小并生成圖形，具有檢測精準、敏感度高、數據詳細和結果直觀等優點[2]。本研究觀察阿司匹林或氯吡格雷抵抗對ACS患者MACE的影響，并探討TEG在抗血小板治療檢測中的應用價值，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

研究對象：納入2012-9至2014-12在本院住院的ACS老年患者177例，男性85例（48%），女性92例，年齡60～83歲，平均年齡（70.4±10.7）歲，體重指數（BMI）20.43～37.21 kg/m2；所有患者均行冠狀動脈造影及支架置入術。納入標準：（1）符合美國心臟病學會與美國心臟協會指南（2007版）中對ACS診斷標準；（2）年齡≥60歲；（3）無氯吡格雷和阿司匹林過敏；（4）無嚴重貧血（血紅蛋白>8 g/L），無明顯血小板計數異常（8 ～30）×109/L；（5）病情穩定，服用期間無心前區疼痛、胸悶等；（6）近期無活動性潰瘍和消化道出血。排除標準：（1）合并有肝、腎功能異常，腫瘤或免疫系統疾病，血液病等可能導致凝血障礙的患者；（2）1年內有靜脈血栓史、出血疾病史、持續性心房顫動、長期服用華法林等可能影響氯吡格雷藥效的服藥史。本研究方案由本院保健病區和輸血科集體討論通過，所有患者均簽署知情同意書。

分組：177例患者均給予標準雙聯抗血小板治療，所有患者入院后即刻服用阿司匹林300 mg/d（負荷劑量）和氯吡格雷300 mg/d（負荷劑量），隨后服用阿司匹林維持劑量100 mg/d 和氯吡格雷維持劑量75 mg/d。在入院即刻及入院后第7日采集血樣本，2 h內完成TEG檢測。服用氯吡格雷的患者血樣采用2 μmol/L腺苷二磷酸（ADP）誘導，服用阿司匹林的患者血樣采用1 mmol/L花生四烯酸（AA）誘導，由電腦軟件根據檢測流程自動計算ADP和AA抑制率，ADP抑制率<30%和AA抑制率<50%的患者分入抵抗組（n=79），其余患者分入非抵抗組（n=98）；抵抗組再按隨機數字表法隨機分為維持劑量亞組（n=39）和增大劑量亞組（n=40），維持劑量組按常規劑量治療，增大劑量組患者增加抵抗藥物至負荷劑量口服45 d后，改回維持劑量。

藥品與儀器：硫酸氫氯吡格雷片[商品名：波立維，規格：每片75 mg，批號：20130109，賽諾菲（杭州）制藥有限公司]。阿司匹林腸溶片（商品名：拜阿司匹靈，規格：每片0.1 g，批號：20130421，拜耳醫藥保?。?。血栓彈力圖儀（TEG 5000，美國Haemonetics公司）。

TEG圖形判斷：代表凝血啟動階段和凝血因子功能的凝血反應時間（R）值正常范圍為5～10 min，代表血凝塊生成速率和纖維蛋白原功能的血凝塊成形時間（K）值和描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角（Angle）正常范圍分別為1～3 min和53～72°，主要反映血小板功能的描記圖最大幅度（MA）正常范圍為50～70 mm，反映纖溶功能的MA后30 min振幅減少百分率（LY30）正常范圍<7.5%。根據以上指標可將TEG可分為正常圖形和高凝圖形或低凝圖形。

凝血功能的檢測：在入院即刻及入院后第7日取空腹靜脈血2 ml，采用3.8%枸櫞酸鈉抗凝，采用全自動凝血分析儀檢測患者凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、國際標準化比值（INR）、D-二聚體（D-D）等凝血及纖溶功能。

觀察指標：隨訪采用電話或門診方式，記錄患者出院3個月內是否發生MACE，包括心血管死亡、心肌梗死、缺血性腦卒中、再發心絞痛、出血并發癥及急性血栓形成。

統計學分析：采用SPSS 11.0軟件進行分析，計量資料采用均數±標準差表示，符合正態分布的連續數據采用單因素方差分析，計數資料分類變量采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者一般臨床資料的比較（表1）：兩組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。抵抗組中阿司匹林抵抗的發生率為63.3%（50/79），氯吡格雷抵抗的發生率為36.7%（ 29/79）。

表1 兩組患者一般資料比較

兩組患者TEG指標和凝血功能指標的比較（表2）：與非抵抗組相比，抵抗組凝血反應時間、血凝塊成形時間、LY30、APTT、凝血酶時間、INR水平均顯著降低，Angle、MA、纖維蛋白原、D-二聚體水平顯著增高，差異均有統計學意義（P<0.05）。

表2 兩組患者血栓彈力圖指標及凝血功能指標的比較（）

表2 兩組患者血栓彈力圖指標及凝血功能指標的比較（）

注： Angle：描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角； LY30：描記圖最大幅度后30 min振幅減少百分率； APTT：活化部分凝血活酶時間； INR：國際標準化比較值。與非抵抗組比較*P<0.05

項目 非抵抗組 (n=98) 抵抗組 (n=79)凝血反應時間 (min) 6.26±1.44 4.47±2.73*血凝塊成形時間 (min) 3.15±0.76 2.43±1.12*Angle (°) 56.15±4.87 65.71±4.93*描記圖最大幅度 (mm) 56.17±14.05 67.38±10.56*LY30 (%) 6.26±2.78 3.60±2.13*凝血酶原時間 (s) 15.19±1.88 16.11±2.10 APTT (s) 46.12±12.87 34.35±6.36*凝血酶時間 (s) 22.50±4.01 18.63±9.43*纖維蛋白原 (g/L) 3.19±0.67 4.36±0.73*INR 0.92±0.13 0.75±0.13*D-二聚體 (mg/L) 0.10±0.06 0.34±0.12*血小板計數 (×109/L) 229.91±61.71 236.32±65.33

各組患者治療前后血小板抑制率比較（表3）：給藥7d和給藥3個月后，維持劑量亞組和增大劑量亞組血小板抑制率較非抵抗組均明顯降低；隨訪3個月后，增大劑量亞組較維持劑量亞組血小板抑制率顯著增加，差異均有統計學意義（P<0.05）。

表3 各組患者治療前后血小板抑制率比較（）

表3 各組患者治療前后血小板抑制率比較（）

注：與非抵抗組比較*P<0.05；與維持劑量亞組比較△P<0.05

組別 病例數 血小板抑制率 (%)給藥7d后 隨訪3個月后非抵抗組 98 72.7±10.3 64.2±12.1抵抗組 79 22.9±6.9* 33.4±7.9*維持劑量亞組 39 22.6±7.4* 24.3±6.9*增大劑量亞組 40 23.2±6.3* 42.3±8.5*△

各組患者隨訪期間MACE發生率比較：隨訪3個月中，共發生MACE 24例（13.6%）。非抵抗組發生MACE 7例（7.1%），其中缺血性腦卒中2例、不穩定型心絞痛4例、急性心肌梗死1例；抵抗組發生MACE 17例（21.5%），其中維持劑量亞組10例（25.6%），不穩定型心絞痛5例、缺血性腦卒中2例、急性心肌梗死3例；增大劑量亞組7例（17.5%），不穩定型心絞痛3例、缺血性腦卒中3例、急性心肌梗死1例。經χ2檢驗，MACE發生率抵抗組顯著大于非抵抗組（P<0.05），增大劑量亞組小于維持劑量亞組（P<0.05）。

兩組患者TEG圖形變化情況比較：給藥7d后，抵抗組患者出現TEG高凝圖形的發生率為100%，顯著大于非抵抗組TEG高凝圖形的發生率2.0%（2/98）（ P<0.05）。給藥3個月后，維持劑量亞組TEG高凝圖形的發生率為76.9%（30/39），增大劑量亞組TEG高凝圖形的發生率為15.0%（6/40），差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

老年人是心腦血管疾病的高發人群，ACS是威脅老年人生命最常見的疾病，且老年人群發生ACS的危險性顯著高于年輕人群，及時、合理地診治老年ACS是現在臨床實踐應高度關注的問題。

血小板聚集的抑制主要是通過抑制環氧化酶減少血栓烷A2 （TXA2）生成途徑和抑制ADP受體途徑，阿司匹林和氯吡格雷能分別從上述兩條途徑抑制血小板聚集，達到抑制血小板的雙重作用。對于支架置入術后及ACS的患者，建議聯合阿司匹林和氯吡格雷治療，目前臨床共識認為血小板聚集抑制率達80%左右較為滿意[3]，但采用常規治療方法，僅靠應用常規劑量，缺少有效的監測方法。通常AA途徑誘導的血小板抑制率較ADP途徑高，但某些患者服用阿司匹林的抗血小板效果很差，即阿司匹林抵抗[4]。氯吡格雷在臨床實踐中被發現部分患者服用常規劑量氯吡格雷卻不能達到足夠的血小板抑制程度，個體化差異大，老年人的臟器功能逐漸衰退，藥物耐受性差，更易出現藥物不良反應，尤其對于年齡>75歲的老年患者尤為顯著[5]。有研究[6]顯示氯吡格雷抵抗的實際發生率約為5%～44%。本研究入選的患者中，有29例氯吡格雷抵抗患者，發生率為36.7%，與文獻報道相似。

TEG全面分析血液凝固及溶解的全過程，動態評估血小板與凝血級聯反應相互作用，可測定的AA途徑誘導和ADP誘導的血小板聚集率，并且二者之間無干擾[7]，用于評估血小板活性和抗血小板效果、篩查患者阿司匹林、氯吡格雷抵抗情況等[8]，能更形象地反映藥物對機體凝血的病理和生理過程，方法敏感性更高，且更接近臨床實際，具有臨床指導價值。

對于存在阿司匹林或氯吡格雷抵抗的患者，調整抵抗藥物用量，有可能達到滿意的效果，可降低冠心病、再發支架內血栓的風險[1]。本研究在對患者3個月隨訪中，共發生不良事件24例，非抵抗組發生MACE 7例（7.1%），抵抗組發生MACE 17例（21.5%）；而抵抗組中增大劑量亞組7例（17.5%）顯著低于維持劑量亞組10例（25.6%），與上述理論推斷相近。

本研究人群來自保健內科住院的老年患者，依從性好，失訪率低，但本研究例數少，且未對ACS患者進一步分類，患者的基線情況可能存在差異，因此可能存在一定的偏倚性，需進一步擴大樣本量，以期得到更為可靠的結論。

[1] 嚴曉偉. 抗血小板藥物的研發進展. 中國循環雜志, 2011, 26: 4-5.

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[3] Jhagroe DA, Janssen PW, Ten Berg JM. Antithrombotic therapy in the anticoagulated patient undergoing percutaneous coronary intervention with coronary stenting. Curr Opin Cardiol, 2015, 30: 319-324.

[4] Mason PJ, Jacobs AK, Freedman JE. Aspirin resistance and atherothrombotic disease. J Am Coll Cardiol, 2005, 46: 986-993.

[5] 陶濤, 王曙霞, 王浩, 等. 氯吡格雷抵抗與老年急性冠狀動脈綜合征患者心血管事件相關性研究. 華西醫學, 2014,29: 1439-1442.

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[8] 肖文琦, 吳永健. 血栓彈力圖法與比濁法在冠心病患者血小板功能檢測中的比較. 中國循環雜志, 2013, 28: 318-320.

Impact of Aspirin or Clopidogrel Resistance on Major Adverse Cardiovascular Events in Elderly Patients With Acute Coronary Syndrome

TIAN Mei-li, LIU Huan-le.
Health Care Ward, Shengli Oil Field Central Hospital, Dongying (257034), Shangdong, China

LIU Huanle. Email: zxyylhl@163.com

Objective: To investigate the impact of clopidogrel or aspirin resistance on major adverse cardiovascular events (MACE) in elderly patients with acute coronary syndrome (ACS) and to explore the application value of thromboelastogram (TEG) in antiplatelet therapy.Methods: A total of 177 ACS patients admitted in our hospital from 2012-09 to 2014-12 were enrolled. The patients were at the mean age of (70.4±10.7) years, all of them received TEG and coagulation function test. Based on the reaction of antiplatelet therapy, they were divided into 2 groups: Non-resistance group, n=98 and Resistance group, n=70, which was further divided into 2 subgroups as Maintenance dose subgroup, n=39 and Increased dose subgroup, n=40. The patients were followed-up for 3 months to observe MACE occurrence including cardiovascular death, angina recurrence, ischemic stroke, myocardial infarction, acute thrombosis and hemorrhage.Results: In Resistance group, there were 50/79 (63.3%) patients with aspirin resistance and 29 (36.7%) with clopidogrel resistance. Compared with Non-resistance group, Resistance group showed decreased coagulation time, clot formation time, TEG reducing rate after 30 minutes maximum amplitude (LY30), activated partial thrombin time (APTT), thrombin time (TT) and international normalized ratio (INR), all P<0.05; while increased levels angle, maximum amplitude of TEG, coagulationindex, fibrinogen and D-dimer, all P<0.05. Compared with Non-resistance group, Resistance group had the higher MACE rate 21.5% vs 7.1%, P<0.05; in addition, Increased dose subgroup had the lower MACE rate than Maintenance dose subgroup 17.5 vs 25.6%, P<0.05.Conclusion: Clopidogrel or aspirin resistance had the higher incidence of MACE in elder ACS patients; TEG was helpful for guiding antiplatelet therapy and reducing MACE incidence.

Platelet aggregation inhibitors; Acute coronary syndrome; Thromboelastography

2016-04-11）

（編輯：曹洪紅）

257034 山東省東營市，勝利油田中心醫院 保健病區

田美麗 主治醫師 學士 主要從事老年病學研究 Email: 1617924338@qq.com 通訊作者:劉煥樂 Email: zxyylhl@163.com

R541

A

1000-3614（2017）02-0141-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017. 02.007

方法: 納入2012-09至2014-12在勝利油田中心醫院保健內科住院的ACS患者177例，平均年齡（70.4±10.7）歲，均進行TEG及凝血功能檢測，根據抗血小板治療反應性分為非抵抗組（n= 98）和抵抗組（n=79 ）；抵抗組再按隨機數字表法隨機分為維持劑量亞組（n= 39）和增大劑量亞組（n=40）。隨訪3個月內MACE（包括心血管死亡、再發心絞痛、缺血性腦卒中、心肌梗死、急性血栓形成及出血并發癥） 的發生情況。

結果:抵抗組中阿司匹林抵抗的發生率為63.3%（50/79），氯吡格雷抵抗的發生率為36.7%（29/79）。與非抵抗組相比，抵抗組凝血反應時間、血凝塊成形時間、描記圖最大幅度（MA）后30 min振幅減少百分率、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、國際標準化比值水平均顯著降低（ P<0.05），描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角、MA、凝血指數、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體水平顯著增高（P<0.05）。與非抵抗組比較，抵抗組患者3個月內MACE發生率顯著增高（21.5% vs 7.1%，P<0.05），而增大劑量亞組較維持劑量亞組的MACE發生率顯著降低（17.5 vs 25.6%，P<0.05）。

結論: 抗血小板藥抵抗發生MACE的風險較高。TEG檢測有助于指導ACS老年患者的抗血小板用藥，降低MACE的發生。