二類體外診斷試劑許可事項變更注冊法規解讀之一：涉及臨床試驗變更情況匯總

李風梅，李曉瑩

（廣東省食品藥品監督管理局審評認證中心，廣東 廣州 510080）

2014年10月1日，新版《體外診斷試劑注冊管理辦法（總局令5號）》實施，按照廣東省食品藥品監督管理局的要求，由省局核發的二類醫療器械注冊證及其附件載明內容發生以下變化的，申請人應當向原注冊部門申請許可變更[1]。

1 常見的體外診斷試劑變更類型如下[5]

①抗體、抗原等材料供應商變更；②檢測條件、陽性判斷值變更；③注冊產品技術要求中設定的項目、指標、試驗方法變更；④包裝規格、適用機型變更；⑤產品儲存條件、有效期變更；⑥增加預期用途、臨床適應癥、臨床測定用樣本類型；⑦產品安全性、有效性的變更。

上述變更類型，企業提交的申報資料為：申請表、證明性文件、注冊人關于變更情況的聲明；原醫療器械注冊證及其附件復印件、歷次醫療器械注冊變更文件復印件；具體變更情況其他技術資料要求；符合性聲明；其中，具體變更情況的其他技術資料要求則為核心內容。

本文結合新法規的要求及二類診斷試劑許可變更注冊審評中的常見問題，淺析二類試劑不同的變更情況，對所需提交資料的要求進行簡要匯總，著重講解涉及臨床試驗評價的幾種常見注冊情況[4-5]。

1.1 變更抗原、抗體等主要材料的供應商。

此處的供應商實際指的是主要原材料的生產商，而非經銷商/代理商。同時，抗原/抗體變更前、后必須為“同一物質”，其變更后所具有的抗原/抗體屬性、性狀等均需與變更前一致。

例：變更前試劑配置采用的是羊抗鼠性的抗原凍干粉，變更后應與之前一致。不能采用液體的抗原，更不能采用其他屬性（如鼠抗兔等）抗原。否則試劑配制的整個反應體系及生產工藝將發生變化，建議作為新產品進行申報。應提交：（1）變更后研究資料、分析評估資料、臨床試驗資料。（2）變更前、后技術要求和說明書對比表。

1.2 變更檢測條件、陽性判斷值

（1）此處的檢測條件指說明書中闡述的“檢驗方法”，而非試劑配制過程中的反應條件。

例1：試劑所需樣本量/試劑量/反應時間等變化。

針對此種變更，應提交：變更后檢測條件確定的試驗資料。臨床試驗資料、變更前后技術要求、說明書對比表。

（2）陽性判斷值或參考區間的變化因情況而定，當變更后參考區間出現新的臨床意義時，建議作為新產品進行申報。

例2：參考區間小范圍（如由“2～10 mg/mL”變更為“2～13 mg/mL”）的調整可按許可變更申報；但當出現新的臨床意義時，如C反應蛋白產品調整參考區間下限，可變為新的物質——超敏C反應蛋白，建議作為新產品進行申報。

針對此種變更，應提交：變更后的陽性判斷值實驗資料，臨床試驗資料。變更前后技術要求與說明書對比表。

1.3 修改產品技術要求/說明書

但不降低產品有效性的變更。此種變更本文僅針對涉及臨床試驗的情況進行描述[2-3]。

（1）線性范圍變化。試劑的線性范圍是臨床試驗選取樣本濃度高、中、低值的重要依據，變更線性范圍需重新進行臨床驗證。

例1：線性范圍由“10～20 mg/mL”變更為“10～25 mg/mL”。

針對此種變更，應提交：分析評估資料。變更線性范圍后的臨床試驗資料。針對變化部分的研究資料。變更前、后技術要求、說明書對比表。

（2）性能指標“分析靈敏度”變化，線性范圍隨之調整。例2：肌酐測定試劑，分析靈敏度由“0.5 mg/mL”變更為“0.2 mg/mL”，同時產品線性范圍由“0.5～20 mg/mL”變更為“0.2～20 mg/mL”。

針對此種變更，應提交：研究評估資料。變更靈敏度、線性范圍后的臨床試驗資料。針對變化部分的研究資料。變更前、后技術要求、說明書對比表。

（3）性能指標“分析靈敏度”變化，可能涉及到新的臨床意義，需按首次注冊申報。

例3：常規C反應蛋白試劑，分析靈敏度提高，可變為超敏C反應蛋白，應按首次申報。

（4）性能指標未變化，試驗方法變化，涉及到產品反應體系變化。

例4：試驗方法中檢測吸光度的波長均由“560nm”變更為“450nm”，此時試劑整個檢測體系均發生變化，應作為新產品申報。

1.4 變更包裝規格、適用機型

此種變更本文僅針對涉及臨床試驗的情況進行描述。

（1）包裝規格僅限定于產品的體積、容量發生變化，其他特性應與變更前保持一致。否則因情況而定。

例1：產品包裝規格由“50 mL/瓶”變更為“50 mL/瓶、100 mL/瓶”。

例1.1：當產品包裝規格由“液體型”變更為“1：液體型；2：凍干粉型”時，則涉及到產品主要組成成分、整個反應體系、產品設計研發及生產工藝變化，建議新增規格按新產品注冊申報。

例1.2：當產品由“R1、R2”雙試劑變更為R單試劑包裝時，產品的反應體系發生變化，需進行臨床試驗驗證。

（2）適用機型的變更涉及到檢驗方法變更。

例2：適用機型由“PA-100”變更為“PA-100、PA-200”。新增型號PA-200檢驗方法（加樣量/試劑量/反應時間/反應溫度等）與原有型號PA-100不同。

針對此種變更，應提交：分析評估資料。新增包裝規格/適用機型的臨床試驗驗證資料。針對變化部分的研究資料。變更前、后技術要求、說明書對比表。

1.5 增加預期用途，如增加臨床適應癥、臨床測定用樣本類型。

（1）增加臨床適用癥，如電解質/藥敏檢測試劑盒。

例1：電解質/藥敏檢測試劑盒由“可檢測6項電解質/藥敏”變更為“可檢測9項電解質/藥敏”。

針對此種變更，應提交：依據增加臨床適應癥提交分析評估資料。針對增加臨床適應癥進行的臨床試驗。變更前后技術要求和說明書對比表。

（2）增加臨床測試樣本類型。

例2：適用樣本類型由“血清”變更為“血清、血漿、全血”。

針對此種變更，應提交：增加樣本類型與已批準樣本類型對比的臨床試驗資料，二者無可比性，可與具有可比性的上市同類產品比對研究。變更前、后技術要求和說明書對比表。

1.6 其他可能影響產品有效性的變更

應依據產品變更情況，提交變更產生影響的試驗資料（如涉及）。

例：增加/減少主要組成成分，如原為液態，現申請變更為凍干粉加緩沖液，則考慮產品設計研發及生產工藝變化，按新產品注冊申報。

注：上述變更類型涉及的臨床評價資料，應按新版《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，二類臨床試驗總樣本不能少于100例，且必須在兩家或兩家以上臨床試驗機構進行臨床試驗；對于相關內容的變更，更需要依據產品具體變更情況，增加相應的臨床試驗樣本數[4]。

2 討 論

本文依據《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》、《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》及《國家食品藥品監督管理總局關于發布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告（2014年第44號）》等一系列新法規的要求，針對省內二類診斷試劑許可變更注冊審評中遇到的涉及臨床試驗的情況進行匯總。使相關審評人員更加深入地理解二類診斷試劑許可變更注冊涉及臨床試驗研究的諸多類型，以便更系統全面地評價該類注冊申報資料。與此同時，上述總結內容亦可對相關生產企業的產品注冊工作起到一定的指導作用。

[1]《體外診斷試劑注冊管理辦法》國家食品藥品監督管理總局令第5號.

[2]《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》國家食品藥品監督管理總局令第9號.

[3]《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》國家食品藥品監督管理總局令第17號通告.