幽門螺桿菌感染的治療進展

陳 夏，王啟之

（蚌埠醫學院第一附屬醫院，安徽 蚌埠 233004）

在全世界范圍內，約有50%左右的自然人群感染幽門螺桿菌，發展中國家的感染率更是高達90%[1]。我國的自然人群中，幽門螺桿菌的感染率高達63%。幽門螺桿菌感染除了與胃腸道疾病息息相關，近年來的研究表明，其與阿爾茲海默病、特發性血小板減少性紫癜、缺鐵性貧血等疾病的發生發展也有關。隨著人們對幽門螺桿菌感染的逐漸關注，圍繞幽門螺桿菌進行的研究成為當前熱點。Zhang等人于2013～2014年在北京地區選取了950例幽門螺桿菌感染的患者進行研究。幽門螺桿菌對甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星、利福平、阿莫西林、四環素的耐藥率分別為63.4%、52.6%、54.8%、18.2%、4.4%、7.3%。由于對抗生素的耐藥，導致相關的根除療法根除率顯著下降，遠不能達到臨床要求。在此基礎上，抗菌藥物聯合益生菌、聯合中藥、口腔潔治、幽門螺桿菌疫苗、幽門螺桿菌抗體牛奶等新療法為幽門螺桿菌的根除帶來新的希望。

1 傳統三聯療法

傳統三聯療法，即質子泵抑制劑（PPI）+兩種抗生素。隨著幽門螺桿菌對抗生素耐藥率的增加，傳統三聯療法的根除率逐漸下降，僅為80%甚至更低。在童婷婷等人[2]的一項Meta分析中顯示，即使把三聯療法的療程從10天增加到14天，根除率也沒有明顯升高。

2 序貫療法、伴同療法

為提高Hp的根除率，國際上推薦了序貫療法（前5天或7天服用 PPI+阿莫西林，后5天或7天服用 PPI+克拉霉素+甲硝唑，療程10-14天），伴同療法（同時服用PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑，療程10-14天）。在Gisbert[3]的一項研究結果中表明，伴同療法的根除率約為90%，與序貫療法大致相當，而標準三聯療法的根除率僅為78%。這個研究結果也與Kim等人的meta分析結果相一致。但隨著克拉霉素和甲硝唑耐藥率的逐年上升，這兩種抗生素中單一耐藥即可降低序貫療法的根除率。所以，目前的經驗治療已經不推薦使用上述的兩種非鉍劑四聯療法。

3 含鉍劑的四聯療法

該方案是指：PPI+兩種抗生素+鉍劑，抗生素組合方案有以下幾種：阿莫西林+左氧氟沙星；阿莫西林+克拉霉素；阿莫西林+呋喃唑酮；四環素+甲硝唑；四環素+呋喃唑酮；阿莫西林+甲硝唑；阿莫西林+四環素。國外學者研究表明，含鉍劑四聯方案療效滿意，根除率可達90%以上，且延長療程可以提高療效，推薦療程為10-14天。我國鉍劑獲得方便，應用廣泛，含鉍四聯療法已作為首選方案。研究發現，在使用鉍劑治療的患者除了糞便顏色存在差異，并未發現嚴重的不良反應和副作用，短時間內應用鉍劑仍具有較高的安全性。

4 聯合益生菌

益生菌是一類定制于宿主的腸道，能夠改善微生態平衡，對宿主有益處的微生物。曾有研究者將乳酸桿菌與幽門螺桿菌一起接種在培養皿中，結果發現前者對幽門螺桿菌的體外生長有抑制所用。并且在喜歡喝酸奶的人群中，幽門螺桿菌的檢出率比不喝酸奶的人群低。益生菌根除幽門螺桿菌的機制尚未明確，可能與競爭幽門螺桿菌粘附、抑制幽門螺桿菌感染后炎性介質的產生和加強粘膜屏障等作用相關。目前流行的方案為益生菌聯合三聯藥物，但抗生素和益生菌的服藥時間要間隔3小時以上，以避免抗生素殺滅益生菌。目前聯合益生菌的方案中應用最多的是雙歧桿菌，此外還有酵母菌、乳酸桿菌、芽孢桿菌、乳球菌等等。在國外的一項Mata分析[4]中，也得到了相似的結論。

5 聯合中藥

中藥在治療幽門螺桿菌感染中已取得一定的療效，其優勢表現在耐藥性少，副作用小，不會引起嚴重的菌群失調等方面。中藥抑制幽門螺桿菌的作用機制主要體現在直接殺滅和間接殺滅兩方面。直接殺滅是通過抑制細菌的DNA、RNA、蛋白質的合成與降解，破壞細胞膜結構，誘導細胞凋亡等途徑來發揮作用。如黃芪的主要成分黃芪苷就是通過抑制了幽門螺桿菌的核酸、蛋白質的合成與代謝而直接殺滅了幽門螺桿菌。間接殺滅是通過影響Hp的定植、抑制炎癥反應和對胃粘膜的損傷等途徑發揮作用。如滅幽湯（主要中藥成分：蒲公英、三七等）通過干預TLRs信號通路，抑制胃粘膜炎癥反應而間接殺滅幽門螺桿菌。多種中藥都具有良好的體外抗菌活性，如黃連、黃芪、黃柏、大黃等，其中，黃連作用最強。目前在臨床上治療Hp感染多采用復方中藥制劑。

6 口腔潔治

Krajden等人于1989年在Hp感染的胃炎患者的牙菌斑中發現了幽門螺桿菌的存在，說明口腔可能是幽門螺桿菌除了胃以外的另一個定居場所。根除胃內Hp后，口腔內的Hp可以隨食物和唾液的吞咽進入胃中定植，導致復發或者再感染。因此，口腔Hp的存在是根除失敗的重要因素，口-口傳播可能是Hp感染重要的傳播途徑。Gebara的研究表明，三聯療法對口腔Hp的根除率要遠低于胃內Hp。單純的內科治療不能有效的清除牙菌斑中的Hp。目前常用的口腔潔治方法包括：手工齦下刮治術、超聲潔治術、藥物漱口、刷牙等等。它們通過機械的去除牙齦上的菌斑，破壞其生物膜結構，提高藥物治療的有效率，對清除口腔內的Hp有一定的效果。

7 幽門螺桿菌疫苗

目前臨床上根除幽門螺桿菌的主要方案是藥物抗菌療法，但此法主要存在根除率不高、易復發、難以群體防治的不足。幽門螺桿菌疫苗有望解決這一難題。感染上幽門螺桿菌雖然可以刺激宿主產生強烈的免疫反應，但實際上這是一種不能夠清除幽門螺桿菌的免疫反應。幽門螺桿菌疫苗可以刺激機體產生細胞免疫和體液免疫，從而有效抑制Hp定植于胃粘膜和減輕胃部炎癥反應。疫苗接種成為防治Hp感染最有前景的方法，目前研究最多的有全菌疫苗、核酸疫苗、亞單位疫苗和表位疫苗等。在Ikewaki J等人的研究中，將幽門螺桿菌全細胞抗原和霍亂毒素作為疫苗免疫被Hp感染的小鼠，根除率達到62.5%，提示能夠治療和預防Hp的感染。Michetti等人將亞單位疫苗聯合大腸埃希菌不耐熱腸毒素接種于感染Hp的志愿者，結果顯示能降低志愿者胃內細菌的數量，但是約半數以上的志愿者產生了腹痛、腹瀉等不良反應。

8 抗幽門螺桿菌抗體牛奶

抗幽門螺桿菌抗體牛奶是用Hp作為抗原免疫奶牛后獲得的的含特異性抗體的牛奶。堅持飲用這種抗體牛奶能明顯降低細菌量、減輕炎癥反應、改善癥狀，而且不會發生不良反應。在Hu等人的雙盲試驗中，通過篩選當地流行的Hp菌株，然后對奶牛進行免疫接種，制備抗體牛奶，與服用普通牛奶的對照組進行對比，Hp根除率達到43.3%，具有顯著差異（P＜0.05），而且未發現不良反應。在我國學者的臨床試驗中，也取得了相似的結論。雖然抗體牛奶具有高營養、低成本、副作用少、不會形成耐藥等優點，發展前景較好，但仍然存在一些問題，如：篩選當地流行的菌株費時、費力；免疫的菌株與患者胃內的菌株差異較大；免疫后的奶牛產奶量明顯下降等等。

9 選擇受CYP2C19基因多態性影響小的PPI

抗生素在胃內殺滅幽門螺桿菌的時候，會受到胃液PH值的影響，當PH＜5時，胃液的酸性環境會影響抗生素的藥效。因此為了保證抗生素發揮其抗菌活性，必須讓PPI有效發揮其抑酸作用。CYP2C19是細胞色素P450酶系的中的一種，在許多藥物藥代動力學中起到重要作用。CYP2C19基因參加PPI代謝，且存在基因多態性。根據CYP2C19基因型改變而引起的的酶代謝活性改變，將人群對藥物的代謝能力分為三類：快代謝型、中間代謝型、慢代謝型。快代謝型患者服用質子泵抑制劑后，其抑酸作用較弱，會降低以質子泵抑制劑為基礎的三聯或四聯療法的根除率。目前臨床上常用的質子泵抑制劑分為兩代，第一代以奧美拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑為代表；第二代以埃索美拉唑、雷貝拉唑為代表。第一代質子泵抑制劑代謝與CYP2C19基因及其表達的酶活性高低密切相關，第二代質子泵抑制劑則不完全依賴CYP2C19酶的活性。在我國學者的一項研究中，使用蘭索拉唑治療Hp感染時，慢代謝型患者根除率明顯高于快代謝型，而埃索美拉唑治療組中，快代謝型、中間代謝型、慢代謝型根除率無顯著差異。說明使用蘭索拉唑根除幽螺門桿菌時具有較明顯的個體差異，CYP2C19基因多態性對根除率影響較大。然而，在臨床上對每個患者進行基因檢測可行性不高，因此，直接選擇受CYP2C19基因多態性影響較小的質子泵抑制劑如埃索美拉唑、雷貝拉唑，是更為實用的方法。

10 其 他

幽門螺桿菌能通過尿素酶分解尿素產氨，在菌體周圍形成保護層以抵抗胃酸侵襲，還能分泌過氧化氫酶和過氧化物歧化酶（SOD），保護自身不受到中性粒細胞的攻擊，從而安全的定植于胃粘膜表面。自古以來，植物、香料都被用來治療疾病，很多植物被證實有抗菌效果。其中，大蒜、綠茶、西蘭花、姜黃色素被證實有良好的抗Hp療效。雖然這些植物抗Hp的作用機制可能不盡相同，但是聯用可以提高抗生素治療的效果。

小結：近年來，人們逐漸意識到Hp感染及Hp感染相關的疾病給人類健康帶來的危害。但隨著抗生素的濫用，目前Hp的根除效果已大不如前，在某些高耐藥的地區，經典三聯療法已被果斷放棄。研究者們在積極尋找新的替代療法，如：抗菌藥物聯合益生菌、聯合中藥、口腔潔治、幽門螺桿菌疫苗、抗Hp抗體牛奶等等新療法，這些新方法為幽門螺桿菌的根除帶來新的希望。

[1] 童婷婷,姜 政,劉 暢,等.以雷貝拉唑為基礎的不同療程三聯療法治療幽門螺桿菌感染療效的Meta分析[J].重慶醫學,2016,45(15):2095-2099.

[2] 劉文忠,謝 勇,等.中華醫學會消化病學分會幽門螺桿菌學組/全國幽門螺桿,第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J].中華內科雜志,2012,51(10):358-363.

[3] 覃粟新.四種鉍劑四聯方案根除幽門螺桿菌的有效性和安全性對比研究[J].延邊醫學,2015(9):207-208.

[4] 吳兆斌.黃芩苷清熱功效的藥理作用研究進展[J].按摩與康復醫學,2011,24(21):76-77.