促紅細胞生成素治療新生兒缺氧缺血性腦病的研究進展

閆繼宏，王 勇

促紅細胞生成素治療新生兒缺氧缺血性腦病的研究進展

閆繼宏，王 勇

缺氧缺血,腦；新生兒；促紅細胞生成素；文獻綜述

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy， HIE)是新生兒中一種很常見的疾病，也是引起新生兒急性死亡和慢性神經系統損傷的主要原因之一。該病是由各種圍生期窒息引起的部分或完全缺氧，腦血流量減少或暫停而導致的胎兒或新生兒腦損傷。臨床上導致HIE的原因可能包括感染、代謝性疾病和發育異常等[1]。早產兒HIE發生率明顯高于足月兒，但由于足月兒在新生兒中占絕大多數，故HIE以足月兒多見。HIE發病機制復雜，治療措施有限，其發病機制和治療措施尚需要進一步研究和探索。HIE是導致新生兒腦損傷的主要因素[2]。圍產期窒息患兒中中度HIE發生率在3‰～5‰，重度HIE發生率在0.5‰～1‰；而HIE患兒病死率為10%～60%，幸存的HIE患兒中有近25%有長期神經發育后遺癥，如腦癱、智力缺陷及癲癇等[3]，故早期診斷及盡早進行臨床干預對改善HIE患兒預后有著重要意義。

近年來，國內外學者對HIE治療已經有了廣泛研究，包括高壓氧治療、亞低溫治療及神經節苷脂、促紅細胞生成素(EPO)、氙氣治療等[4-5]。本文就EPO治療HIE的相關研究進行綜述如下。

1 HIE對大腦損傷機制

Menon等[6]認為胎兒在圍產期發生大腦缺氧缺血并不能造成神經細胞死亡，及時有效地恢復胎兒大腦血供，可以維持大腦血糖、三磷腺苷和磷酸肌酸等正常水平，進而維持大腦正常代謝。然而，這只是一個短暫的緩解過程，隨之而來的是興奮性毒性的級聯反應，進而會導致二次能量損耗，大量高能磷酸鹽的能量釋放會導致大量的細胞破壞和裂解，一般持續約48 h，大量的細胞死亡造成的損傷程度直接影響了患兒后期的神經損傷程度。HIE導致的損傷時間較長，這就在臨床治療上提供了可能[7]。大腦二次損傷的具體機制現尚未證實，但與再灌注損傷密切相關，包括谷氨酸增多、受體激活、線粒體損傷、鈣超載、活性氧和含氮物質增多、營養因子改變及涉及免疫炎癥系統等，圍生期缺氧缺血性腦損傷的特點可以總結為凋亡導致的細胞死亡[8]。因此，在治療HIE過程中，神經保護最主要的目標就是阻止細胞凋亡的級聯反應[9]。

2 EPO與EPO受體(erythropoietin receptor， EPOR)

2.1EPO概述 EPO是一種含唾液酸的糖蛋白水溶性激素，分子量為30.4 kD，主要由成年人肝臟和腎臟以及嬰兒和哺乳類動物的肝臟合成[10]。國外學者研究發現，體內的其他組織也可經誘導產生EPO，比如腦[11]。EPO作為生長因子，同時具有細胞保護、免疫調節、抗凋亡、抗炎及抑制興奮性毒性等生理功能[12-14]。除了HIE，EPO還在多發性硬化、帕金森病、癲癇、腦外傷及脊索損傷等疾病的治療中取得了較好的臨床效果，故廣泛應用于臨床[15]。

多種應激因素比如低氧均可誘導低氧誘導因子1(hypoxia-inducible factor 1， HIF-1)產生[16]，HIF-1表達增多，通過調節基因表達，產生EPO、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1， IGF-1)等保護神經元[17]，越來越多的動物實驗證實了EPO的神經保護作用[7]。Wright等[18]還發現了EPO可以促進神經元再生，減少白質損傷，改善認知功能。Traudt等[19]認為EPO延遲24 h后治療腦損傷依舊具有神經保護作用，在MRI檢查提示白質損傷的靈長目動物模型中，隨著各部分分布向異性的提高，EPO聯合低溫可改善運動和認知反應。

2.2EPO神經保護作用

2.2.1抗凋亡作用：EPO具有調節造血、調節免疫功能及促進血管生長等廣泛生理作用，臨床上其在治療貧血、腦損傷和糖尿病視網膜病變等疾病上取得了良好效果[20]。EPO已被證實可通過JAK-2/STAT5通路、ERK通路及PI3K/Akt通路的活化，調節下游的細胞因子，增強抗凋亡基因Bcl-XL的表達，并抑制caspase-3和caspase-9的活性，進而保護神經元免受缺氧損傷[21-22]。血腦屏障(blood-brain barrier， BBB)是腦內EPO水平最主要的限制因素，早期實驗發現缺氧條件下EPO和EPOR表達上調，且BBB對EPO的通透性升高，從而可以更好地實現EPO對神經細胞的保護作用[23-24]。

2.2.2促進神經細胞再生：路貴等[25]在大鼠實驗模型中研究EPO和粒細胞集落刺激因子(G-CSF)對功能恢復和神經細胞再生的創傷性腦損傷的效果，根據創傷程度及干預手段的不同將其分為20個小組分別進行實驗，并對實驗結果進行了單因素方差分析和LSD-t檢驗比較，結果顯示EPO和G-CSF均能改善腦功能，促進神經細胞再生分化為神經元和膠質細胞。EPO可促進腦內微血管的再生，為神經元的再生及分化提供合適的微環境并改善缺氧，還能促進缺血病灶處的神經再生及重構[26]。

2.2.3其他神經保護機制：HIE導致的腦損傷中，腦室周圍白質軟化較為明顯，Mazur等[27]在大鼠實驗模型中發現，經EPO干預后的實驗組大鼠的認知功能要高于對照組；組織學研究發現，實驗組大鼠腦內少突膠質細胞多于對照組，EPO可促進少突膠質細胞生長及髓鞘生成來減少白質損傷。

大腦受到缺氧損傷后，神經細胞能量代謝障礙，大量興奮性氨基酸釋放，如谷氨酸，刺激細胞內鈣超載，損害腦組織。Zacharias等[28]在一項研究中發現，對于不成熟的大鼠而言，γ-氨基丁酸(GABA)以興奮性氨基酸存在于腦內，介導興奮性毒性作用。EPO增加JAK2/Stat通路和PI3K/Akt通路的信號轉導，促進保護性細胞因子的合成及抑制GABA受體的活性實現神經保護作用。神經細胞缺氧受損、能量代謝紊亂、離子泵失活往往會導致水鈉潴留，細胞腫脹，繼而引發腦水腫，Brissaud等[29]在大鼠腦內發現EPO可增加水通道蛋白的表達提升水通道蛋白活性，緩解腦細胞水腫。

2.3EPOR EPO是通過對EPOR的作用來實現生理功能的，EPOR有同源二聚體和異源二聚體2種類型，前者主要分布在紅細胞前體細胞調節造血，后者主要分布在神經元及膠質細胞表面實現組織保護作用[26，30]。EPOR在人類大腦中表達水平因其年齡的差異而不同[31]。動物實驗研究發現，胚胎鼠大腦內EPOR表達比成年鼠高出10倍[32]，隨著年齡增長，EPOR表達水平下降，但缺氧條件仍舊能夠刺激EPOR表達增加[33]。

3 EPO治療過程中潛在問題

EPO治療貧血安全可靠，并且早已取得了廣泛臨床認可，但在治療HIE中，新生兒由于各個系統均未發育完全，生理狀況具有特殊性，故存在潛在的安全性問題。

3.1視網膜疾病 由于EPO具有使內皮素分泌增加以及刺激新生血管生成的作用，Al Shabrawey等[34]發現，在早產小鼠動物模型中，缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor， HIF)刺激EPO在病變視網膜上高度表達，EPO促進新生血管生成，動物模型缺血時間較長，治療期間新生血管過多，不可避免導致了新生血管繼發性缺氧，為了保護新生血管，適當避免相對缺氧的狀態，病灶中產生EPO的基因成為研究視網膜疾病發病的靶基因。Wang等[35]在臨床數據統計中發現，EPO短期治療新生兒腦損傷，起始時間(年齡<8 d和年齡≥8 d)的差異與患兒出現視網膜疾病的發病率和嚴重程度產生的差異不具有統計學意義，但重組人促紅細胞生成素的累積效應在高劑量使用時可增加視網膜疾病的發病率。HIE在圍產期造成的腦損傷需要較長時間的治療，在EPO應用中不可忽視其潛在導致視網膜疾病的可能。

3.2高血壓 高血壓是EPO治療腎性貧血導致的不良反應之一。EPO引起高血壓的機制現仍存在爭議，但臨床普遍觀點認為主要存在3種機制：①EPO可直接刺激人體產生紅細胞，紅細胞壓積增加后末梢血壓增高；②EPO可刺激內皮細胞釋放內皮素，內皮素作用于血管平滑肌細胞可使其收縮，進而導致高血壓；③EPO可直接升高細胞內鈣濃度，如血管內皮細胞和系膜細胞，細胞內高鈣水平可以增加EPOR的表達，刺激內皮素的釋放[36]。目前臨床上大部分EPO相關高血壓病例為成人。但是，近年關于新生兒高血壓的報道越來越多，多發于早產兒和極早產兒，且由腎臟疾病引起，具體的診斷標準和檢測方法尚未達成統一共識。目前，有關新生兒高血壓的病例分析中，醫源性因素多為類固醇藥物的使用。EPO相關性高血壓較為罕見，藥物停用后患兒血壓可較前下降，但EPO在臨床使用中仍需密切關注患兒情況[37-38]。

3.3凝血障礙 EPO可刺激機體產生紅細胞，同時伴有網織紅細胞計數和血細胞壓積明顯增加。動物實驗中發現，EPO對血小板的活化起到了正性調控作用[38]。一項對照試驗中采用EPO治療新生兒貧血，出生體重在800～1300 g的早產兒，在接受EPO短期治療后，患兒貧血得到了較明顯糾正，EPO除了對紅系細胞增殖產生影響，同時提高了血小板活性。而在健康成年人體內發現，短暫性血小板活性增高對形成血栓產生了刺激性影響[39]。

3.4血管瘤 血管瘤屬于軟組織常見的先天性良性腫瘤，多發于皮膚，呈團塊狀。Lanne等[40]在臨床中發現2例肝血管瘤，因紅細胞增多癥住院，治療期間發現體內有肝血管瘤，且患者體內EPO水平較高，手術切除病灶后EPO水平下降，紅細胞數目恢復正常。血管平滑肌細胞及內皮細胞均不具有產生EPO的能力，故考慮EPO與血管瘤的發生發展可能存在關系。但目前臨床尚未有與EPO相關的兒童血管瘤的報道。嚴飛等[41]在對臨床數據的統計中發現，血管瘤組織中EPO和EPOR的表達均高于正常血管組織，在增生期的血管瘤內皮細胞中尤為明顯。但是在目前的臨床應用及隨訪中尚未發現因使用EPO而導致的血管瘤病例，這可能與患者應用EPO的年齡、持續時間、劑量及體內藥物濃度均有關系[42-45]。

3.5干擾神經細胞發育 EPOR廣泛分布于大腦中，EPO不僅可以促進腦內血管生成，還可以保護受損傷神經細胞，抑制神經細胞凋亡，從而達到神經保護作用[44]。新生兒神經系統還在發育階段，BBB在缺氧條件下通透性較高[23]，故其經EPO治療后，腦內較高水平EPO是否會抑制內源性EPO表達，神經元的正常發育是否會受到干擾，仍需進一步的試驗探討[44-45]。

4 EPO臨床試驗結果

EPO因具有調節造血、調節免疫功能及促進血管生長等生理作用廣泛應用于臨床，其治療成人和兒童貧血、腦損傷及糖尿病視網膜疾病等都取得了良好臨床效果，但在新生兒期使用EPO現尚未有統一標準[20]。

國外學者在動物模型和臨床試驗中發現，EPO可作為有效神經保護劑治療HIE，可能通過滲透作用穿過BBB在腦內發揮生物學作用，而且EPO聯合低溫治療效果優于單獨藥物治療[46]。EPO在治療貧血時的濃度為200～400 U/Kg，新生兒腦脊液EPO濃度不受明顯影響。新生兒對EPO濃度的耐受性較好，長期使用EPO的成年人有發生藥物不良反應的報道，包括高血壓、紅細胞增多癥、癲癇及個別死亡病例，相關可能機制前文已述，但在新生兒的臨床試驗及動物實驗中尚未發現不良反應病例報道[47]。在靜脈注射EPO試驗中發現劑量為35～750 U/Kg時，在早于32周的早產兒中發生視網膜疾病的危險性較高，而在足月兒中卻未發現[48]。腦脊液中EPO的濃度呈劑量依賴性，而并非為時間依賴性，約在用藥9～24 h達到峰值，EPO遵循非線性藥物動力學代謝，連續用藥48 h后可維持腦脊液內穩定的濃度[49]。靜脈注射EPO劑量在500 U/Kg時不足以維持神經保護濃度；靜脈注射EPO劑量在2500 U/Kg時超過了神經保護濃度的3倍；靜脈注射EPO 1000 U/Kg時可維持神經保護濃度，聯合低溫治療，臨床效果優于單獨使用EPO的效果。新生兒對EPO靜脈注射濃度耐受性好，當劑量超過3000 U/Kg時也并未發現不良反應，而動物實驗及成人治療中發現了相關不良反應[50]。在人體藥物試驗EPO治療HIE的神經保護作用非常顯著，但監測腦脊液內EPO濃度和使用MRI監測腦內病灶仍有局限性，人類BBB通透性與嚙齒目動物仍存在差異，故目前臨床EPO的安全使用仍在進一步的研究中。

綜上所述，國內外研究均表明EPO有神經保護作用，因而其廣泛應用在神經損傷性疾病的治療中，包括缺氧缺血性腦病及腦外傷等。在治療HIE的研究中發現EPO有阻斷興奮性氨基酸毒性、抗凋亡、抗炎、抗氧化、誘導血管生成、促進神經細胞增長、減輕白質損傷及腦水腫等神經保護作用。雖然成年人在EPO用藥期間發生的相關不良反應不可忽視，但在新生兒臨床試驗中尚未發現不良反應。EPO作為促生長的細胞因子為改善HIE患兒預后帶來了新的治療手段，但由于其存在潛在不良反應，故臨床工作者應有所警惕。新生兒因其自身生理特殊性，采用EPO治療HIE的最佳給藥時間、療程及治療劑量等仍需進一步的探討。

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563003 貴州 遵義，遵義醫學院研究生院(閆繼宏)；610081 成都，成都大學附屬醫院兒科(王勇)

R722.1

A

1002-3429(2017)11-0112-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.11.033

2017-07-28 修回時間：2017-08-22)