神經生長因子和神經病理性疼痛

陳堯華

（第三軍醫大學第一附屬醫院疼痛科，重慶 400036）

神經生長因子和神經病理性疼痛

陳堯華

（第三軍醫大學第一附屬醫院疼痛科，重慶 400036）

神經病理性疼痛（neuropathicpain，NP）為周圍或中樞神經出現原發或繼發損害、功能紊亂引起的疼痛。主要表現為自發痛、痛覺過敏及痛覺超敏。神經生長因子（nerve growth factor，NGF）在動物各階段均有作用，對傷害性感受器的結構和功能也有影響。神經損傷或炎癥后，局部免疫細胞被激活，釋放多種細胞因子，促進NGF的產生，神經元末梢的TrkA、p75受體被激活，細胞內出現級聯反應，產生痛覺過敏和超敏。本文就NGF在外周、背根神經節神經元（DRG）及脊髓水平對NP發生機制中的作用作一綜述。

疼痛；激活；細胞因子

1 神經生長因子及其受體

神經生長因子（nerve growth factor，NGF）對神經元的存活、分化、發育、再生及功能維持起重要作用。局部組織受到傷害性刺激后該區域肥大細胞、巨噬細胞、T細胞等釋放NGF。NGF有高親和的TrkA受體和低親和力的p75NTR受體。NGF與受體結合被神經軸膜包繞、組成含NGF的小泡，沿軸突微管逆轉運至細胞體[1-3]。經酪氨酸蛋白激酶、環腺苷酸等第二信使，啟動級聯反應，對靶細胞的結構或功能蛋白基因表達進行調控，從而發揮生物效應。組織細胞學培養的方法證實了NGF對交感、感覺及中樞神經的膽堿能神經元有營養作用，可維持其存活并誘導突觸生長。但NGF在神經病理性疼痛時的作用并不完全是積極的。

NGF和TrkA受體結合，作用于肽能感覺神經元，有絲分裂蛋白激酶和PLC-γ信號通路被激活[3]。青蛙卵母細胞表達TrkA時給予NGF數分鐘，傷害性感受器迅速被致敏[4]。研究子宮內膜異位癥患者病灶中NGF及其受體表達時發現，宮底韌帶深部浸潤型子宮內膜異位結節、卵巢子宮內膜異位囊腫出現疼痛患者表達p75顯著高于無痛患者。但也有人發現小鼠p75基因敲除后也會出現神經病理性疼痛；在TrkA基因敲除后，其對熱刺激和機械刺激敏感性增強。提示NGF在神經病理性疼痛中的作用較為復雜。

2 NGF參與NF外周敏化的形成

NGF是外周敏感化產生的一個重要介質，參與外周疼痛的發生及發展。傷害性刺激產生的炎癥介質及細胞因子可促進NGF的產生，NGF又可刺激炎癥介質、細胞因子的產生，形成正反饋調節，參與痛覺過敏的形成及維持[5]。在大鼠足底注射5%福爾馬林，注射后10 min內出現第一期行為反應，25 min后出現第二期行為反應。致痛30～45 min時大鼠不僅舔、咬被刺激的足底，還舔、咬整個被刺激側的肢體、尾部甚至對側。兩期反應之間約間隔10 min，此期間注射足無疼痛反應，可正常走動；對照組動物無以上行為變化。通過免疫組化染色可以發現致痛側足底皮膚NGF表達顯著增強，即使刺激停止NGF在足底皮膚的表達并沒減少；對照組大鼠的足底皮膚無表達。

NGF在神經損傷后局部組織中表達增加，局部濃度升高可使部分肽能傷害性感受器敏化，產生痛覺過敏。電生理研究發現NGF的含量和傷害性感受器的興奮密切相關，在炎癥起始時將中和NGF的TrkA-IgG同炎癥介質一起注射動物體內，雖有炎癥反應，但初級傳入感受器不發生敏化。提示NGF在傷害感受器的敏化中起了重要作用。

3 DGR中NGF參與病理性疼痛傷害性刺激的傳導。

近年來研究表明NGF可影響受刺激或損傷的DRG的結構及功能[6]。能夠介導DRG神經元的細胞內變化，如突起內線粒體的運輸、聚集，細胞內鈣離子濃度的變化等。Mendell 等將人工培養的背根神經節神經元（DRG）暴露于NGF僅數分鐘就產生辣椒素誘發樣急性致敏反應。對大鼠骨癌痛模型與對照組的DGF神經元內NGF及TrkA、p75受體表達對比中。接種瘤細胞后2天，接種側大鼠DGF神經元NGF及受體的表達明顯高于對照組，有顯著差異；對側DGF神經元NGF及其受體與對照組無顯著差異。

神經損傷后DGR中NGF自身合成可增多，新和成的NGF可能來自感覺神經元的衛星細胞本身，也可能是NGF在炎癥組織中產生后逆向轉運所致。神經結扎后6小時時，DRG中NGF蛋白含量和NGF免疫反應陽性神經元的比例急劇下降，在第2天后恢復正常。軸突切斷或中和血清中的NGF可降低DRG神經元對辣椒素的敏感性及神經肽水平[7]。

4 NGF參與NP中樞敏化的機制

外周致痛區域產生的NGF可被逆行運輸到脊髓背角，但NGF在脊髓的表達在文獻中涉及很少。炎癥組織產生的NGF被逆運輸到脊髓背角，其作用于含肽的感覺神經元，合成并釋放SP和降鈣素基因相關肽[8]。釋放興奮性氨基酸及神經肽的可使NMDA受體去極化，或使NMDA受體興奮性傳遞功能增強，敏化中樞神經，導致痛覺過敏。在大鼠外周足底注射5%福爾馬林致痛24小時后，致痛側脊髓背角的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ層NGF免疫陽性反應積分光密度增加，正常大鼠脊髓背角的NGF 免疫陽性反應神經元很少，提示NGF 不僅有外周作用，也可能有中樞作用。

5 Anti-NGF治療NP

Anti-NGF為NGF抗血清IgG，有多克隆抗體和單克隆抗體，可與NGF特異結合而與神經營養因子家族的其他成員無反應。有動物實驗指出，Anti-NGF可顯著的減輕坐骨神經慢性壓迫模型的疼痛行為。持續給予Anti-NGF后模型的痛閾的持續升高，可拮抗NGF引起的痛覺遞質的釋放和受體的改變。也有研究表明，椎間盤源性疼痛可被抗-NGF減緩。但是目前此類研究尚處于起步階段，臨床報道較少。是否具有臨床價值尚需研究。

6 問題與展望

綜上，神經損傷或神經炎癥后，局部組織可釋放NGF。NGF和相應受體結合作用于肽類神經元，釋放大量SP、 CGRF等物質，促進外周敏化與中樞敏化的形成。Anti-NGF治療NP越來越受到關注，但其中仍有許多問題需要解決。由于疼痛產生機制較為復雜，NGF具有多效性，神經生長因子和神經病理性疼痛關系還有待進一步明確。

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本文編輯：王雨辰

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ISSN.2095-8242.2017.02.1184.02