糖尿病腎病治療進展綜述

郝成偉，楊海霞，劉國良，張紅香

（河北省磁縣人民醫院內分泌腎內科，河北，邯鄲 056500）

1 糖尿病腎病概述

糖尿病腎病是糖尿病晚期的微血管并發癥之一，也是最嚴重的糖尿病并發癥之一。患者腎臟在糖尿病的影響下發生慢性病變，在晚期的糖尿病患者中有30～40%的發生率，也是糖尿病致死的主要原因之一。

當DN（糖尿病腎病）發生后患者腎小球變得肥大，腎小球基地膜開始增厚，系膜開始變寬，并隨著病征的發展而逐步增厚、變寬，最終成為彌漫性腎小球硬化或腎衰竭的主要病理因素。

2 糖尿病腎病的病理機制及致病因素

2.1 葡萄糖轉運體活性增強

患者患有糖尿病腎病時患者集體糖代謝異常，葡萄糖的跨膜轉運生理機能受阻，系膜細胞表達錯誤會使過量的葡萄糖進入細胞，最終由細胞的糖代謝異常發展為全身性的糖代謝紊亂，從而使系膜基質合成量增加并加速腎小球的硬化速度。在使用糖尿病大鼠的試驗研究中發現，GLUT1基因轉染的大鼠系膜細胞在正常的糖濃度下也會出現過量攝入，通過大黃酸的使用能夠拮抗轉化生長因子的誘導表達，從而降低腎小球系膜細胞的增殖速度，最終有利于糖尿病腎病的防治。

2.2 多元醇途徑的活化

醛糖還原酶是多元醇途徑中最重要的限速酶之一。有研究表明多元醇途徑的活化會增加糖尿病腎病的發生率，其機理如下：腎小球系膜細胞內山梨酸鉀大量堆積進而導致腎小球向病變方向發展。

有醫師在臨床實驗中總結了醛糖還原酶的激活規律：當患者長期處于高血糖狀態時醛糖還原酶激活，從而引發上述的腎小球病變，最終演變為糖尿病腎病。

2.3 腎臟血流動力學

腎臟血流動力學改變是糖尿病腎病早期的特點之一，患者腎小球在高灌注、高壓力和高濾過的狀態下體積逐漸增大，毛細血管面積不斷擴張，從而導致腎小球動脈擴張，腎臟內血流量在腎小球的內壓增加前提下增加。而腎臟血流動力學改變后患者尿白蛋白代謝異常，而尿白蛋白是糖尿病腎病診斷的金標準。

2.4 蛋白質非酶糖基轉化物

糖基化終末產物是人體在高糖環境下還原糖、蛋白質、脂質、核酸等有機物的氨基酸在非酶性生化反應中產生的代謝物。其能夠改變人體蛋白質的結構和功能，從而影響脂質代謝、修飾核酸誘導應激功能等。因此，這種蛋白質非酶糖基轉化物也是引發糖尿病腎病的重要因素之一。

2.5 氧化應激

氧化應激反應在糖尿病腎病的發生和發展過程中起到重要作用，是指機體內高活性分子產生過量或過低，過量的自由基會對生物膜脂質產生氧化作用，使細胞內蛋白質及酶變性，甚至導致DNA損傷，最終發展成為組織結構的整體損傷。糖尿病患者的機體長期處于高糖作用下，氧化應激強烈，患者腎臟組織內的不飽和脂肪酸受到高活性分子的共計產生類似丙二醛等物質，導致患者腎臟細胞膜層面的生理失衡。進而使患者腎臟處的血流動力學改變、糖代謝功能異常、多元醇通路活性化等情況發生，對患者腎臟尤其是腎小球細胞造成嚴重損害，加速腎小球纖維化，最終發展成為慢性腎衰竭。

2.6 遺傳因素

臨床統計表明遺傳因素也是導致糖尿病腎病的一個重要因素。遺傳因素并非導致糖尿病腎病的主導因素，但是遺傳因素會增加糖尿病腎病的易感性。通過臨床研究發現，ACE基因多態性與糖尿腎病的發生率有緊密聯系。

3 糖尿病腎病治療進展

3.1 使用醛糖還原酶抑制劑治療

使用醛糖還原酶抑制劑能夠抑制其活性，且該類藥物的不良反應較少，如：非達司他等，能夠使糖尿病患者神經電機理發生變化并遲鈍腎小球系膜外周神經，從而起到延緩糖尿病腎病發展的作用。

3.2 使用藥物聯合阻斷劑治療

有研究表明發現過度表達的腎小球細胞內血管內皮生長因子和裂隙膜蛋白均處于低表達水平，這種情況下腎小球濾過屏障分子篩處于不完整狀態，進而導致蛋白尿的產生。通過RAS系統阻斷劑的使用可以降低炎性因素的影響，同時減緩腎小球的纖維化速率。醫學臨床研究表明，血管緊張素轉換酶抑制劑，即常說的ACEI和血管舒張素受體拮抗劑（ARB）兩種藥物聯合使用，在系統性的藥物調解下，糖尿病腎病患者受到蛋白尿和腎小球基底膜損害的程度會降低，從而起到保護患者腎臟完整性的功能。

3.3 使用阿魏酸進行治療

臨床研究表明很多中藥成分的提取物都具備蛋白質非酶糖基轉化物抑制功能，抑制其活性，如葛根素等。Myoung醫師在臨床研究中發現阿魏酸能夠降低高脂高糖環境下糖尿病慢性并發癥的發生率。其作用機理大致如下，阿魏酸糖脂在蛋白質非酶糖基轉化過程中起到抑制作用，降低該類代謝物的產生量，從而起到預防和治療效果，且藥效隨著阿魏酸濃度的提升而提高。

3.4 使用抗氧化活性物質

使用糖尿病大鼠的實驗中發現，使用天然的抗氧化活性物質制成的試劑能夠一直氧化應激情況，減少高活性分子的產生，同時刺激機體原本的抗氧化酶的活性，保護細胞膜，從而維持細胞膜層面的生理平衡。在臨床實驗中從銀杏葉中提取的黃酮酸苷和銀杏內脂能夠拮抗氧化應激，調節糖尿病腎病患者體內自由基水平，減輕腎小球基底膜損傷的同時減少蛋白尿的產生量，從而起到延緩糖尿病患者腎臟功能進一步惡化的有效成分，是一種值得在臨床中使用的活性物。

3.5 使用基因方法進行治療

Hitesh醫生使用PCR擴增引物和限制性內切酶檢測了印度西部糖尿病腎病患者體內對抗氧化應激的歧化酶基因，結果發現人體基因內的Ala-9Val和Val6Ala基因多態性與糖尿病腎病之間有緊密聯系。這主要是由于人體基因上有與糖代謝相關的酶的相關基因，該類基因存在缺陷會影響到與糖代謝的酶和細胞膜表面蛋白的轉錄、翻譯過程，從而使人體處于糖尿病腎病的易感狀態。關于遺傳因素與糖尿病腎病的發病機制之間的聯系仍需要進一步的研究來確定，因此對于易感性的治療尚無有效的治療方案。

3.6 使用胰激肽原酶治療進行治療

胰激肽原酶治療糖尿病雖然也無法徹底的根治糖尿病腎病，但是其可以在臨床當中取得良好的臨床效果。糖尿病腎病的主要特征表現為高血糖、高血壓，長期糖尿病患者其血管會受到壓迫導致血管窄小，長期糖尿病患者血液粘稠、血管脆弱，血管長期遭受壓迫如不采取有效的治療會有生命危險。胰激肽原酶能夠改善血液循環，擴張血管，減輕患者血管壓力。從而達到治療糖尿病的作用。

4 研究趨勢

糖尿病腎病是一種糖代謝異常、腎臟血流動力學改變、氧化應激等諸多因素交叉作用后產生的一種慢性腎病。因此其治療應當是根據患者的發病因素的不同選擇不同的治療方案，根據發病機制的個體差異選擇合適的治療藥物。在藥物利用方面，尤其是中藥中的活性物成分中，很多成分可以有效調節糖代謝和氧化應激，在進一步確定靶向作用和藥理、毒理后進一步開發將極大地提高糖尿病腎病的治療效率。

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