心力衰竭與骨質疏松相關性研究

吳 憲，張冬穎，覃 數

（重慶醫科大學附屬第一醫院心內科，重慶 400016）

心力衰竭與骨質疏松相關性研究

吳 憲，張冬穎，覃 數

（重慶醫科大學附屬第一醫院心內科，重慶 400016）

經研究發現，心力衰竭與骨質疏松這兩種看似不同系統的疾病，其實有密切相關性，本文將從流行病學、發病機制、預后及未來展望幾方面做一綜述。

心力衰竭；骨質疏松；流行病學；發病機制；預后

在當今老齡化社會，充血性心力衰竭（Congestive heart failure，CHF）和骨質疏松癥（Osteoporosis，OP）都是常見的疾病。初步統計[1]，全世界大約有2000萬心力衰竭患者、7500萬骨質疏松癥患者。CHF是各種心臟疾病導致心臟收縮力下降使心排血量不能滿足機體代謝的需要，器官、組織灌流不足，同時出現肺循環和（或）體循環淤血的表現；骨質疏松癥是一種以低骨量、骨組織微觀結構遭到破壞為特征，導致骨脆性增加和易于骨折的全身性骨骼系統退化性病變。研究發現，CHF與OP之間存在緊密相關，本文擬就相關領域的研究進展進行綜述。

1 流行病學基礎

早在1997年，相關專家就對充血性心臟衰竭（CHF）和骨代謝病癥之間的相關關系進行了研究[2]，近年來，各國流行病學研究發現心衰可能使骨質疏松性骨折的風險增加3～4倍。對接受過心臟移植的患有充血性心力衰竭患者的調查發現了他們的骨質量和骨密度低于正常值。Robert J A Frost等通過橫斷面研究證明了50%以上的CHF患者骨礦物質密度（BMD）已經出現減少。Laura Carbone等試圖從流行病學的角度找出髖部骨折與心臟衰竭的關聯，他們以參加心血管健康研究（CHS）的5613名患者為研究對象，評價隨訪11.5年，結果發現平均每年1000個心衰患者中就有14人并發了髖部骨折，而在非心衰患者中僅有6.8個人出現髖部骨折。Yariv Gerber等對美國新澤西州的26個社區的心力衰竭人群進行了研究分析。他們的研究發也印證了上述理論：骨折的風險和心臟衰竭有非常強的相關性，也就是說患者心臟衰竭的病情越嚴重，骨折的可能性越大，且均為髖骨部位的骨折。某些專家統計了在1998年至2001年間在加拿大艾伯塔省心血管急診室就診的所有65歲患者（n = 16294名患者），將2041例患有心力衰竭的患者與14253例非心力衰竭患者的對照組進行比較。在就診后的第一年，4.6%的HF隊列（n≥93）和1.0%的無HF（n≥147）的患者骨折（P＜0.001）。髖部骨折發生在26例HF患者（1.3%）和18例（0.1%）無HF（P＜0.001）。多變量調整后，HF與任何骨折（調整的優勢比，4.0，95%CI，2.9至5.3）或髖部骨折（調整的優勢比，6.3，95%CI，3.4至11.8）的風險獨立相關，其中髖部骨折風險更大。Majumdar 等在馬尼托巴及加拿大進行了一項以人口為基數的隊列研究，共納入 45509 例患者（年齡≥50 歲），結果顯示，其中 1841 例（4%）近期曾發生 過心衰。相比無心衰組，心衰組有著更低的髖部骨密度及更高的骨折發生率（P＜0.001）。在 5 年的隨訪中，共有 2703 例患者發生過骨折，其中心衰組共有10% 出現骨折（HR：2.45，95%CI：2.11-2.85），無心衰組僅有 5%。提示心衰增加了30%骨質疏松性骨折的風險。當然，心力衰竭被證明與其他部位（除髖部外）的骨折也有關系，在1項研究中，約十分之一的心衰患者被發現有椎體壓縮性骨折，其中的一半為多發性骨折。以上眾多研究表明：充血性心力衰竭是骨質疏松的一個獨立危險因素，其中引起髖部骨折可能性較大。

2 兩者相關發病機制

2.1 二者有共同的危險因素

各國專家等對心力衰竭和骨質疏松、骨折的相關性進行了研究[3]，其共同危險因素包括高齡，絕經后狀態，吸煙，缺乏運動，維生素D缺乏，腎臟疾病和糖尿病。其中有些是明確的共同危險因素，比如年齡，在一項對超過20萬的心衰醫保患者研究中，把他們分為3個年齡組（66-75，76-85和86+歲），高齡組的所患骨折相對于低齡組更普遍（9.5%對1.9%）。但有一些危險因素尚有爭議，如醫學研究所發現，現有的醫學證據僅支持維生素D對骨骼健康有利，但不支持對其他健康狀況有利，例如心臟健康。 無論如何，專家們在臨床試驗中分析及調整上述危險因素后，還是觀察到骨質疏松與心力衰竭之間顯著的聯系，因此，共同危險因素不能完全解釋他們的發病機制。

2.2 潛在的冠狀動脈疾病共同導致了心衰和骨質疏松

另外一個可能的解釋是冠脈疾病導致了骨質疏松和心力衰竭之間的相關性。有研究表明骨的形成和冠脈的鈣化有相同的生物機制，且目前的許多實驗和流行病學證據都可以證明骨密度的降低增加了心血管疾病的發生風險[4]。但是專家們發現隨訪期間冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（缺血性心肌病）的發生與否，骨質疏松與心力衰竭的相關性并沒有顯著變化。此外，相關數據表明與有心肌梗死發生的心力衰竭病例相比，無心肌梗死發生的心力衰竭與骨質疏松發生的相關性更強，所以此理論仍需進一步分析研究。

2.3 二者有共同的病理生理機制

除了常見的危險因素外，心力衰竭與骨質疏松可能有相同的病理生理基礎。在一項大型隊列研究中，在調整了共同的危險因素及排除使用藥物的影

響，比較了4年中的心衰患者和非心衰患者，心衰患者比非心衰患者發生骨折的風險仍增加了30%，故更多的人認為兩者在致病機制上出現了某種程度的同步。目前大多數國際專家認為2種疾病的共同發病機制最有可能通過以下一種或多種途徑：甲狀旁腺激素（ PTH）、氧化應激和/或腎素-血管緊張素系統。

增加的PTH水平可能在心力衰竭和骨質疏松癥中起關鍵作用 ，有研究表明，在HF患者中，PTH水平升高與骨密度水平降低相關，PTH水平也與評價心衰嚴重程度的相關指標有關，如心臟指數、VO2峰值和肺毛細血管楔壓。JohnTerrovitis等對由各種心臟疾病導致充血性心力衰竭與身體某些指標的關系進行了研究。他們發現在充血性心力衰竭的發病早期，會出現骨量損失增加和繼發性甲狀旁腺功能亢進，相比心功能不全（NYHA I-II 級）的患者，心力衰竭（NYHA III-IV 級）的患者骨密度下降更明顯，并且PTH顯著增高（136±69vs.86±31，P=0.001），提示在充血性心力衰竭的患者中，PTH的顯著增高是潛伏在患者身上的重大病理和生理機制，它會在很大程度上減少這些患者的骨密度檢測的數值。

在充血性心力衰竭患者中，PTH的增加可以引起組織中的細胞內鈣離子增多，并誘導了全身的氧化應激反應。活化氧通過修飾激發收縮偶聯的中樞蛋白，激活肥大信號激酶和轉錄因子并介導細胞凋亡，刺激成纖維細胞增殖和激活MMP（基質金屬蛋白酶），直接損害心臟收縮功能，所以氧化應激至少是導致心力衰竭的發生和進展的部分原因 。氧化應激在骨質疏松癥中也起關鍵作用，在動物研究中，體內超氧化物水平與骨質疏松癥有關 ，氧化劑和抗氧化劑水平的不平衡與破骨細胞增加和成骨細胞活性降低有關。在1項研究中，將骨質疏松患者與非骨質疏松患者相比，骨質疏松患者的丙二醛（MDA）含量較高，而在本研究中，MDA水平與骨密度呈負相關。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統在心力衰竭和骨質疏松中同樣起重要作用。血管緊張素II受體是細胞表面的G蛋白偶聯受體，激活后細胞內cAMP濃度增加 ，cAMP信號通路的激活能上調成骨細胞中RANKL表達的受體激活劑，進而激活破骨細胞。此外，血管緊張素II調節骨毛細血管和血管內皮中的血流，提供骨質疏松與動脈粥樣硬化的功能聯系。

2.4 藥物的影響

現有臨床研究表明[5]，心力衰竭的用藥也對骨質疏松有一定影響。袢利尿劑可能使骨質疏松惡化。充血性心力衰竭患者所使用的袢利尿劑，有利鈣作用，尿鈣排泄增加可輕度降低血鈣，導致甲狀旁腺素分泌增加，動員骨鈣入血液，使血鈣水平恢復正常，血鈣濃度無明顯下降，但骨鈣相應減少，骨密度下降，引起骨質疏松。國外Laura D等的研究通過對254例患者的分析，用40例對照組對患者病情的各種因素進行比對后，發現骨密度的改變、患者的跌倒導致的骨折與袢利尿劑的使用被發現有顯著的關聯：長期使用袢利尿劑的女性患者，特別是絕經后的女性患者，他們的骨密度比不使用袢利尿劑的女性更低，這使他們患上骨質疏松癥和出現骨折的危險增大。與此相反，某些藥物用于治療心衰，包括噻嗪類利尿劑，螺內酯和阿司匹林，可以預防骨質疏松癥。例如Carbone L D 等對CHF患者使用螺內酯與骨折風險間關系進行分析。他們選取的受試對象為4735例男性CHF患者。他們對使用螺內酯的l67例繼發單一骨折的CHF男性的骨折組與年齡、種族相匹配的668例未發生骨折的CHF男性的對照組，對其罹發骨折風險間關系進行了分析，研究結果首次證明了使用螺內酯與繼發總體骨折風險逆相關，尤以使用螺內酯半年以上者，繼發總體骨折風險更低。在一項包含了近40萬人的21項觀察性研究所完成的meta分析中，噻嗪類利尿劑的使用與髖關節骨折風險降低相關 。其中阿司匹林也是心力衰竭的常用藥，特別是在冠心病繼發的心力衰竭中。在一項包括年齡65歲以上的7786名白人婦女的前瞻性研究中，在年齡調整分析中，使用阿司匹林后髖關節和腰椎的骨密度增加2.3%-5.8%。與非使用者相比，阿司匹林使用者的總體骨密度更高，發生骨折的可能性更低。

3 預后及未來展望

3.1 兩者預后

心力衰竭及現有研究表明[6]，當充血性心力衰竭和骨質疏松癥同時存在于患者中時，隨后的死亡率高于兩者單獨死亡率相加。在患有心力衰竭的男性和女性中，具有髖骨骨折的心衰患者相對于沒有髖骨骨折的心衰患者的死亡率增加兩倍，同時心衰也是髖關節和股骨遠端骨折后的死亡的主要危險因素。

建議今后中度至重度心衰患者常規檢查除了包括骨密度測量、監測血糖、胸片和腎功能的檢測，還應建議患者進行甲狀旁腺激素和性激素的水平檢查。

現有關于心衰及骨質疏松方面的研究也提醒心力衰竭患者，特別是嚴重的心力衰竭，應被認為患有骨質疏松的高風險。更多的關注自己的骨骼健康，仔細篩選骨質疏松癥，健康飲食，適量運動，避免潛在的危險因素和被確診后應該及時采用已知的有效的藥物，如早期使用螺內酯、噻嗪類利尿劑是充血性心力衰竭患者的重要考慮因素。

3.2 未來進展

最新研究還發現肌肉生長抑制素對兩者治療有效[7]：Michel R Hoenig通過從心臟惡病質，胰島素抵抗的機理中出發，發現一種對早期心力衰竭和骨質疏松癥的協同治療有效的藥物——肌肉生長抑制素。它是一種典型的骨骼肌質量的負調控因子，這種藥物能夠有效提高骨骼肌的強勁程度。由于骨骼肌的損失也可導致會導致患者體內的胰島素產生抗性，并且引發患者的骨質疏松癥，這種肌肉生長抑制素可以通過相關蛋白質調節作用減緩這些癥狀，并且可以用于治療心力衰竭患者骨質疏松癥的一些后遺癥。將來有望用于心力衰竭患者骨質疏松癥的臨床治療。當然，以上治療措施的效果會與每個患者個體的具體情況有關。

通過上述資料表明，充血性心力衰竭和骨質疏松是普遍的、具有共同的風險因素的嚴重病癥，目前國內外對其相關性研究已有初步結果，期望更多的臨床及基礎試驗為我們提供新的研究思路，早診斷、早治療、提高心衰及骨質疏松患者預后。

[1] Aung K,Htay T.Thiazide diuretics and the risk of hip fracture. Cochrane Database Syst Rev,2011,(10):CD005185.T..

[2] Schuiling KD,Robinia K,Nye R.Osteoporosis update.J Midwifery Wom Health,2011,6:615–27.

[3] Michel R.Hoenig.Hypothesis: Myostatin is a mediator of cardiac cachexia .International Journal of Cardiology 124,2010,131–133.

[4] Sennerby U,Farahmand B,Ahlbom A,et al.Cardiovascular diseases and future risk of hip fracture in women.[J].Osteoporos Int,2007,18(10):1355-1362.

[5] Takimoto E,Kass DA.Role of oxidative stress in cardiac hypertrophy and remodeling.Hypertension,2007,49(2):241–8.

[6] Thompson B,Towler DA.Arterial calcification and bone physiology: role of the bone-vascular axis.Nat Rev Endocrinol,2012,8:529–43.

[7] Laura Carbone,Petra Buzkova .Hip fractures and heart failure: findings from the Cardiovascular Health Study.Eur Heart J,2010,31(1):77-84.

本文編輯：吳玲麗

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ISSN.2095-8242.2017.018.3550.02