缺氧誘導因子-1基因多態性與疾病相關性研究進展

黃軍悅，馬志剛

（甘肅省人民醫院腎內科，甘肅 蘭州 730000）

缺氧誘導因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1），也稱低氧誘導因子-1，由Semenza和Wang于1992年首先發現，隨后，確立了HIF-1的結構。HIF-1，基于缺氧狀態下，在人體及哺乳動物多種類型細胞中廣泛存在，對諸多靶基因的轉錄具有上調作用，如血管內皮生長因子、促紅細胞生成素等。研究表明，HIF-1呈多態性，在疾病發生中，占據著作用地位[1]。在此，筆者根據實踐研究，結合相關文獻，通過綜述的形式，分析缺氧誘導因子-1基因多態性與疾病相關性研究進展。現綜述如下：

1 HIF-1簡述

1.1 實質

HIF-1，是一種具備轉錄活性的核蛋白，靶基因譜相當廣泛，共涉及近百種基因，包含有腫瘤生長、炎癥發展及缺氧適應等。HIF-1與靶基因結合后，經轉錄與轉錄后控制，使得機體產生一系列反應。此類反應中，一部分表現有適應代償性質，仍會導致機體遭到病理性損害，如低氧性肺動脈高壓、加速腫瘤生長等。

1.2 生物學活性的分子基礎

HIF-1，屬于異源二聚體，由2個亞單位組成，一是120kD的HIF-1α，二是91-94kD的HIF-1β。其中，HIF-1α基因，為HIF-1的活性亞基，定位在人體14號染色體q21-24區，缺氧信號對其調控。HIF-1β亞基，也稱芳香烴受體核轉運子，基因定位在人體1號染色體q21區，細胞中，表達穩定，起到結構性作用。每一亞單位的氨基端，均存在堿性螺旋-環-螺旋構型與Per/Amt/Sim（PAS）結構，在異源二聚體形成、與DNA結合中，占據著重要地位，是必需結構。

2 HIF-1基因多態性與疾病相關性

2.1 糖尿病

糖尿病，是一種常見的代謝性疾病，以高血糖為顯著特征，不僅發病率高，而且危害大。近些年，流行病學研究顯示，糖尿病發病率逐年升高，且患者常伴有后遺癥、并發癥，容易致殘，降低患者生活質量。經動物實驗表明，VEGF基因，不僅是2型糖尿病（T2DM）的候選基因，而且是糖尿病視網膜病變的重要候選基因。HIF-1a低氧狀態下，能夠激活參與糖酵解代謝的基因，如VEGF，且HIF-1a基因位于T2DM可疑區。由此分析，糖尿病及糖尿病視網膜病變可能與HIF-1a有關。Yammada等學者[2]，采取直接測序的方式，共檢出SNP位點35個，在此之中，表現出連鎖關系的有10個，而A-A/G-G單倍體型與T2DM患病危險性降低密切相關，另外，T2DM病例組的脯氨酸被絲氨酸（P582S）突變等位基因頻率比對照組低，P582S突變等位基因均位于G-G單倍型中，對照組中，其頻率更高，提示HIF-1a突變S582與T2DM保護因子可能有關。

2.2 心血管疾病

側支建立，是心肌缺血患者冠狀動脈形態學的明顯變化，且側支冠狀動脈建立受多方面因素影響。至今，學術界有關遺傳因素對其的影響，尚沒有完全明確。Resar等學者，通過實踐分析，經觀察發現，不管是否可見側支冠脈建立，心肌缺血患者都可表現HIF-1a基因P582S（C/T）多態性。而關于T等位基因頻率，沒有側支建立的患者高于有側支建立的患者。基于多變量分析，2支或3支冠狀動脈病變，可預示側支冠脈建立，在預測側支建立方面，是一個陽性指標。經Logistic回歸研究，相比CC基因型患者，CT或TT基因型患者所呈現出的側支血管建立較低。由此可分析，CT或TT基因型還可預測側支建立。根據此推測，HIF-1a的遺傳變異與心肌缺血的發病機理存在相關性。

2.3 腫瘤疾病

2.3.1 泌尿系統腫瘤

Ollerenshaw等學者[3]，經實踐研究發現，在歐洲人腎細胞癌與健康組中，C1772T與G1790A基因型頻率差異顯著，與對照組相比，單倍型T-A/C-A患者明顯增高，T-G頻率則呈下降趨勢。以此進行推測，對于腎細胞癌，HIF-1a基因多態性是其易感的可能性因素。Nadaoka等學者，通過對膀胱移行細胞癌的研究，雖然，未發現HIF-1a多態性與膀胱移行細胞癌有關聯，但是，針對根治性膀胱切除術治療的腫瘤分級高或浸潤性患者，其預后容易受到P582S與A588T多態性影響。

2.3.2 消化系統腫瘤

Tanimoto等學者[4]，將人頭頸部鱗癌患者作為對象，通過實踐分析發現，與野生型相比，C1772T、G1790A突變型患者腫瘤微血管密度較高。其中，野生型患者，腫瘤分期，均為T1期，突變型均為T2期及其以上。由此分析，在腫瘤長大的過程中，HIF-1a呈現出突變狀態。凌亭生等學者，以食管鱗癌患者為對象，經統計分析，病例組與健康組的C/T、C/C基因突變率無明顯差異，且經免疫組化檢測，在HIF-1a表達蛋白質水平方面，差異不明顯，然而，針對轉錄調控，靶基因VEGF表達上調明顯，且新血管生成呈增加趨勢，微血管密度表現出增大現象。據此分析，食管鱗癌VEGF高表達、血管生成增加與HIF-1a基因單核苷酸多態性C1772T有關。

2.4 非創傷性股骨頭壞死

股骨頭壞死（ONFH），是一種常見骨疾病，多因股骨頭血管血供中斷，引起骨組織缺血或壞死，中年男子為主要發病群體。有研究顯示，骨折修復與骨建立過程中，HIF-1a表達及VEGF與細胞存活、血管及建立骨痂存在直接關系。Hong等學者[5]，根據病因，分為酒精性、自發性和類固醇誘導性ONFH組，分別與對照組進行對比分析，旨在研究ONFH與HIF-1a多態性的關系。

2.5 糖尿病腎病

張琴、畢婭欣等學者，選擇伴有與不伴有糖尿病腎病（DN）的2型糖尿病患者作為對象，經HIF-1a基因多態性研究，進一步證實了HIF-1a外顯子可表現出rs11549465多態性。單純糖尿病患者，與糖尿病腎病患者對比，HIF-1d基因re11549465多態性“T”等位基因攜帶率更高，提示“T”等位基因，可能為糖尿病腎病的保護因素。然而，經Logistic回歸研究，顯示該基因多態性并未進入方程。機體處于缺血、缺氧狀態下，會出現代償性反應，促使HIF-1表達增加，下游靶基因血紅素加氧酶-1以及糖酵解酶等表達也會增加，致使細胞慢慢適應缺氧的狀態，這是HIF保護腎臟的體現，使得腎臟能夠適應缺氧環境，可能具有延緩慢性腎臟病進展的作用。

3 小 結

HIF-1，對氧平衡具有調節作用，組織細胞在缺氧狀態下，對多個與疾病相關基因的轉錄及表達進行有效調控，通過對HIF-1多態性與疾病關系的研究，協助醫生根據基因水平，分析疾病的發病機理，在預防及治療疾病方面，具有重要意義。

[1] 張 凱,歐陽桂林,肖漣波.缺氧誘導因子-1在類風濕關節炎中的作用機制[J]. 風濕病與關節炎,2015,4(05):51-55.

[2] 艾麗根,劉 芳.缺氧誘導因子-1α與糖尿病血管新生的研究進展[J]. 中國糖尿病雜志,2015,23(05):470-474.

[3] 王文靜,梅命珠,齊 聰.缺氧誘導因子-1與腫瘤干細胞的研究進展[J].臨床腫瘤學雜志,2015,20(07):666-670.

[4] 王永興,姜永光,羅 勇,趙佳暉,陳雅童,韓毅力,林云華.缺氧微環境下缺氧誘導因子-1α對前列腺癌細胞上皮間質轉化的影響[J].首都醫科大學學報,2014,35(03):278-283.

[5] 周啟璠,于 淼,陳國良.缺氧誘導因子-1α及其抑制劑的研究進展[J].中國藥物化學雜志,2014,24(01):48-58.