糖尿病對骨質疏松的影響

邢媛

(上海市普陀區真如鎮社區衛生服務中心，上海 200333)

綜 述

糖尿病對骨質疏松的影響

邢媛

(上海市普陀區真如鎮社區衛生服務中心，上海 200333)

骨質疏松癥(OP)是中老年人群中常見疾病之一，由于骨量減少和骨微結構破壞，導致骨強度下降，骨質變脆，從而出現周身疼痛、身高降低、病理性骨折等臨床癥狀。我國現已步入老齡化社會，骨質疏松患病率逐年增加。年齡、營養攝入不足、激素、疾病、環境因素等均可影響骨密度，其中2型糖尿病與骨密度關系越來越受到人們重視。

1 骨質疏松癥流行病學

骨質疏松就像“隱形殺手”逐漸吞噬老年人的健康，骨質疏松癥已成為中老年人群的主要疾病之一，有將近2億人患有該疾病，并造成骨折風險日益升高。2002 年，Li 等[1]對中國40 歲以上人群進行流行病學調查，采用分層多階段整群抽樣方法，發現 OP 患病率為 17.1%，男性患病率為11.5%，女性患病率為19.9%。喬芳和常靜[2]收集隨訪16 019 例20～89 歲漢族人，對其進行骨密度測定，研究發現男性70～74 歲骨質疏松癥發生率增加34.14%，女性骨質疏松癥主要發生在60～64 歲，且其發生率較其他年齡段增加22.52%。由此可見，我國骨質疏松癥的發病率也正呈上升趨勢，國際骨質疏松基金會(IOF)預計2050年全球髖部骨折發生率男性將增加310%，女性將增加240%。OP對患者及其家庭造成很大的經濟及精神壓力，故越來越受到大家關注。

2 糖尿病對骨質疏松的影響

2.1 高血糖

有研究報道2型糖尿病患者骨密度較低，導致骨折風險高[3]。關于其機制國內外學者考慮可能存在以下因素：首先，成骨細胞表面表達胰島素樣生長因子(IGF)受體，IGF可刺激間質干細胞(MSCs)分化成骨細胞[4]，并促進成骨細胞分化，從而增加骨膠原降解，破壞骨小梁，引起骨質疏松的發生[5]。其次，高血糖可導致血管內滲透壓升高，引起體內滲透性利尿，使鈣、磷、鎂等離子排泄增加，酸堿平衡失調，引起腎功能受損，導致活性維生素D減少，導致繼發甲狀旁腺功能亢進。另外甲狀旁腺素(PTH)分泌增多，可以使破骨細胞活性增加，導致骨密度下降，發生骨質疏松[6]。晚期糖基化終末產物(AGEs)近年來受到越來越多的關注，有研究報道長期高血糖可使其產生過多AGEs，影響成骨細胞增殖及骨形成[7]。一項健康ABC研究揭示戊糖水平和糖尿病老年人群骨折發生率有一定的相關性，而非糖尿病老年人群中無體現。戊糖則是一個重要的AGE[8]。AGE可作用于多種細胞因子表面的AGE受體(RAGEs)，產生多種細胞因子，如白細胞介素-1(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)等炎癥因子，促進破骨細胞形成，增加其活性，導致骨吸收增加[9]。最后，2型糖尿病病程長，期間會發生一些慢性并發癥，如糖尿病腎病、微血管及植物神經病變等，均可不同程度地影響骨密度[10]。

那么持續性高血糖相比較波動性高血糖，哪個危害更大呢？杜凌超等[11]對大鼠骨質疏松模型進行血生化的監測，發現波動性高血糖相對于持續性高血糖，能顯著加重骨質疏松的程度，所以說波動性血糖對骨質影響更大；另一方面，血糖波動的水平與胰島素樣生長因子-1、胰島素、胰島素抵抗指數呈正相關，與糖化血紅蛋白(HbA1c)水平無關。

2.2 降糖藥物

2.2.1 傳統降糖藥

2006年Kahn等[12]首次發現噻唑烷二酮類藥物可增加糖尿病患者的骨折風險，研究提示相比較其他降糖藥物，其骨質疏松發生率高且絕經后婦女骨折率高于絕經前，但這項研究未發現其對成年男人有影響。2008年Kahn等[13]又進行了糖尿病結果進展試驗的分析(ADOPT)，采用回顧性研究發現服用羅格列酮第二年后骨折發生率逐年增加。Zhu等[14]對服用噻唑烷二酮類藥物患者發生骨折的文章進行Meta分析發現羅格列酮或吡格列酮在控制糖尿病患者血糖的同時，也使骨折發生率增高。噻唑烷二酮類是PPAR-γ核受體激動劑，除了通過增加胰島素敏感性發揮降糖作用外，還可刺激脂肪細胞分化，刺激骨基質細胞向脂肪細胞分化，而不是成骨細胞[15]。Rubin等[16]研究表明服用羅格列酮的女性患者中，破骨細胞前體增多，骨重吸收增加，使骨密度降低，從而導致骨質疏松。

胰島素可刺激成骨細胞分化和骨基質合成。Monami等[17]研究仍表示持續性胰島素治療不增加骨質疏松的發生率。但有趣的是，Vallarino等[18]研究發現，胰島素治療可增加骨質疏松發生率，不僅表現在女性患者中，男性也是一樣。胰島素對骨密度的影響有待進一步的實驗及臨床論證。

2型糖尿病一線降糖藥中，二甲雙胍通過活化小異二聚體伴侶(SHP)核受體，刺激成骨細胞分化，增加骨密度[19]，可阻止AGEs誘導的細胞凋亡和氧化應激反應，促進成骨細胞分化。目前無確切的關于磺脲類降糖藥對骨質疏松影響的研究。有些研究[20]認為口服磺脲類藥物的絕經后糖尿病女性患者脊椎骨折的發生率明顯下降。但另些研究[21]表明隨著服用磺脲類藥物劑量的增加，糖尿病患者發生骨折的風險是否呈劑量依賴性增加尚不清楚，有待進一步研究。

2.2.2 新型降糖藥

近年來，2型糖尿病出現了三種新型藥物，二肽基肽酶4抑制劑(DPP-4)、胰高血糖素樣肽1受體激動劑(GLP-1)、鈉葡萄糖共轉運體2(SGLT-2)抑制劑。DPP-4抑制劑主要是通過增加 GLP-1 活性水平，促進胰島素釋放，使胰高糖素濃度降低，達到降低空腹血糖及餐后血糖的作用；也可增加GLP-1和胃泌素抑制肽(GIP)的活性，而GIP可增加成骨細包分化和骨膠原形成，從而增加骨密度。

GLP-1是一種新發現的腸促胰素，是由胰高血糖素原基因編碼。食物入體后促使其釋放，發揮葡萄糖依賴性，促進胰島素的合成與分泌，抑制B細胞凋亡和胰高血糖素分泌，從而降低血糖[22]。研究表明，西格列汀(GLP-1受體長效激動劑)通過上調OPG/NF-κB受體的配體比率抑制卵巢切除大鼠的骨吸收，促進骨形成，從而預防大鼠骨質疏松的發生。

SGLT-2抑制劑降低血糖濃度主要是通過抑制腎小管糖重吸收。現有研究數據未表明SGLT-2抑制劑與血鈣、尿鈣有相關性。現階段仍無大規模的研究數據檢驗SGLT-2抑制劑對骨代謝的長遠影響。

隨著中國老齡化人口增多和飲食結構模式的改變，糖尿病發病率逐年增加，其并發癥眾多，其中骨質疏松與糖尿病的關系受到越來越多的關注。糖尿病從多方面影響骨密度，降糖藥能增加骨密度，防止骨質疏松的發生，如二甲雙胍、胰島素、DPP4、 GLP-1。而噻唑烷二酮類已被明確證實會增加骨質疏松和發生骨折的風險。磺脲類藥物及SGLT-2對骨代謝的影響暫無明確定論，尚需更多的臨床試驗數據證實。因此，全科醫生作為社區居民健康的“守門員”，對糖尿病患者血糖調控的同時，要警惕骨質疏松的發生，增加降糖藥對骨代謝影響的了解，指導糖尿病患者選擇適宜的降糖藥。

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2017-04-14

(本文編輯：王作利)

邢媛(1985— )，女，山西省運城市人，碩士學位，醫師。主要研究方向：高血壓、糖尿病、肝炎等的診斷與治療。