米諾地爾在脫發脫發治療中的臨床應用及其機制研究進展

毛康琳，王 瑾，苗 勇，胡志奇*

（南方醫科大學南方醫院，廣東 廣州 510515）

米諾地爾在脫發脫發治療中的臨床應用及其機制研究進展

毛康琳，王 瑾，苗 勇，胡志奇*

（南方醫科大學南方醫院，廣東 廣州 510515）

脫發是現代環境中得到越來越多關注的美容問題，而脫發除了影響患者的形象外貌，對他們的心理及社交也會產生眾多負面影響。因此，對脫發患者進行行之有效的治療是針對脫發問題的臨床重點十分重要的。米諾地爾（Minoxidil）作為現有的臨床治療措施之一，因為使用時方便快捷，受到了越來越多求美者的歡迎。米諾地爾原本是應用于治療高血壓的降壓藥，在使用過程中發現，服用了米諾地爾的患者出現了毛發增多、增粗現象，從而啟發了臨床醫生將其應用于脫發方面，目前市面上的主流藥劑分為5%與2%兩種，2%的制劑在1986年經FDA批準上市，而5%的劑型也在1993年獲批上市。[1]本文將就米諾地爾目前在脫發治療方面的臨床應用情況及相關機制研究進展進行闡述。

脫發；米諾地爾；臨床應用，作用機制

1 米諾地爾在治療脫發中的臨床應用情況

米諾地爾原本主要用于治療頑固性高血壓，在使用過程中發現，服用了米諾地爾的患者出現了毛發增多、增粗現象，從而啟發了臨床醫生將其應用于脫發治療。目前市面上的主流藥劑按濃度分為5%與2%兩種，2%的制劑在1986年經FDA批準上市，而5%的劑型也在1993年獲批上市[1]。

1.1 米諾地爾在治療脫發方面的優勢

1.1.1 使用效果明顯：根據現有的臨床試驗總結，米諾地爾對脫發頭皮具有明確的治療效果，它不僅可以促進毛發的縱向生長，同時也可使毛發增粗。Gupta等通過meta分析證明了米諾地爾相對于安慰劑具有絕對有效性[2]。一般在使用米諾地爾后6周開始有較明顯的改變，并且因為米諾地爾有較好的臨床療效，其他非手術脫發治療方式也經常將其作為平行對照來驗證自身的有效性。

1.1.2 適用范圍廣泛：雖然在官方說明書上米諾地爾主要應用于治療雄激素源性脫發，但在臨床使用中，發現米諾地爾對斑禿、原發性三角形脫發等多種類型脫發都具有一定的臨床治療效果。有時米諾地爾也用作手術植發的輔助用藥，在術前使用，可以通過促進毛發生長達到減少植發面積的目的，在術后使用可增強并維護手術植發的效果。此外，米諾地爾也經常與其他治療方式一起聯合治療脫發，包括和17ɑ-雌二醇聯合治療女性脫發，與非那雄胺聯合治療男性脫發等。

1.1.3 安全便捷：米諾地爾的經皮吸收很少，所以正確使用后產生不良影響的概率很低，但在針對雄禿治療的臨床使用過程中，剛開始的使用方案為2%濃度的劑型應用于女性，5%的劑型應用于男性，直到2014年，5%的劑型才被加拿大衛生部和FDA批準適用于女性，并且可同樣取得了安全有效的改善效果。同時，Blume等通過對比161位女性脫發患者分別使用5%米諾地爾1次/天和2%米諾地爾2次/天的使用療效，發現兩種治療方案的效果無明顯差別[3]。而且米諾地爾受歡迎的原因，除了其明顯的改善效果，最重要的就是外用米諾地爾使用的便捷性，只需針對脫發區進行簡單的藥物涂擦即可，整個過程方便快捷。

1.2 米諾地爾在脫發治療中存在的不足

1.2.1 治療效果具有時效性及個體差異性：米諾地爾的治療效果并非是一蹴而就的，在使用中需要長期堅持用藥才能實現明顯的毛發生長，而且停藥數月后會出現脫發現象的反彈[4]。另外，米諾地爾并非對所有脫發患者都具有治療效果，臨床使用中的整體有效率大約在30～50%。在臨床試驗中，發現對米諾地爾敏感的患者頭皮中磺基轉移酶活性高于對米諾地爾不敏感的人群，磺基轉移酶是米諾地爾硫酸化代謝過程的調控因素，因此敏感人群體內的米諾地爾硫酸鹽代謝物的含量更高。依據這一原理，美國已有科研團隊在進行“米諾地爾試劑盒”的相關臨床研究，即通過經皮檢測的試劑盒，直接檢測個體中米諾地爾硫酸鹽含量，從而預估米諾地爾是否會對使用者產生明顯的療效，目前這一實驗仍在臨床試驗的階段。

1.2.2 經皮吸收率低且有油膩感：米諾地爾的經皮吸收率只有2%，大部分成份都會殘留在頭皮，而且殘留的成份會形成較大的結晶顆粒，這些顆粒是無法被頭皮吸收的。因為外用米諾地爾經皮吸收的高峰是1小時，因此，1小時后若有油膩感，可考慮擦除多余的藥物。此外，有研究者采取發泡技術改良后，認為新技術下的米諾地爾液油膩感更低且吸收率也有提升[5]。而Angelo等則更生活化地驗證了濕潤頭皮和干燥頭皮的不同效果，雖然藥物說明書上指出需要在干燥環境下使用米諾地爾，但他們的試驗結果認為，在使用米諾地爾前保持頭皮濕潤，可有效降低米諾地爾使用時的油膩感，并且可以一定程度上提高米諾地爾的吸收率[6]。

1.2.3 常見副作用：米諾地爾液最常見的副作用是藥物過敏反應，主要是由于試劑中含有丙二醇，而丙二醇在人群中具有一定的致敏性，通常表現為局部的瘙癢和紅腫等，不過大量的臨床研究報道指出，只需在出現過敏反應后及時停止用藥即可短期內恢復正常[7]。其他的包括多毛癥、非動脈炎性缺血性視神經病變等也時常會有個案報道，不過多毛癥多是由于使用不當引起，例如將米諾地爾擦涂在前額或四肢等地方，這些部位原本并沒有茂密的毛發生長，使用米諾地爾后可能導致局部毛發異常增多增粗。至于說明書上所述的心血管方面的不良影響，包括休克及肺水腫等嚴重后果，根據已有的臨床案例報道，主要是由于誤食米諾地爾液造成的，并非局部涂擦米諾地爾所致，畢竟米諾地爾的經皮吸收率很低，但實際使用時仍需謹慎[8]。情況

2 米諾地爾在相關脫發治療方面的機制的實驗研究進展研究

關于米諾地爾可能促進毛發生長的作用機制有多種解釋，包括改變毛發生長周期、開放鉀離子通道、改善毛囊周圍血運等，其中有些機制的推測尚未有明確結論。

2.1 改變毛發生長周期

毛發的生長周期包括生長期、退化期和靜止期。據在Mori等的研究結果可見中，米諾地爾對生長期的長短并無明顯改變，主要作用為縮短靜止期，從而使更多的毛發快速進入新的生長期，在他們的實驗中，使用米諾地爾的小鼠毛發靜止期從20天減少到至僅1～2天[9]。而Dastan等將10天大齡小鼠的bulge區細胞和毛乳頭細胞在體外加入米諾地爾條件下進行10天的體外培養10天，發現米諾地爾可以提高bulge區和毛乳頭細胞的存活率，同時并且Kras，Erk，Akt，Shh和β-catenin基因表達水平有明顯改變，由此推測米諾地爾可通過激活主要毛囊生長期相關誘導信號通路來實現促進毛發生長[10]的作用。綜上，米諾地爾可以延長毛發生長期、縮短退行期，通過提高毛發生長期/退行期的比例來促進毛發生長。

2.2 開放鉀離子通道

米諾地爾硫酸鹽代謝物是一種ATP敏感性鉀離子通道（KATP）開放劑，米諾地爾的硫酸化代謝過程是通過磺基轉移酶實現的，而KATP的激活在細胞增殖早期是非常必要的，因此，米諾地爾可能是通過其硫酸鹽代謝物激活KATP來促進毛發生長的。在在小鼠觸須毛囊上進行的的器官培養實驗證實，相對于對照組，米諾地爾可促進毛囊生長，且其促進結果可以被硫酸化抑制劑乙胺嗪等阻滯[11]所抑制。此外，在人毛囊結構中有證據顯示存在米諾地爾敏感性KATP[12]。以上證明米諾地爾可能是通過打開鉀離子通道促進頭發生長的。依照此觀點，則其他鉀離子通道開放劑也應有一定的促進毛發生長作用，但Buhl等在恒河猴頭皮上測試了米諾地爾和其他三種鉀離子通道開放劑，其中米諾地爾，克羅卡林和P-1075都促進了毛發生長，而第四種鉀離子通道開放劑RP-49，356卻對毛發生長無刺激作用[13]。同時，在其他實驗研究中，尚未有證明米諾地爾是通過開放鉀離子通道來促進毛發生長的直接證據。

2.3 改善周圍血運情況

米諾地爾硫酸鹽代謝物是鉀離子通道開放劑，具有舒張血管的作用，因此推測其可能通過擴張毛囊周圍血管使得更多的氧氣和血液去營養毛囊，從而促進毛發生長。Sakita等利用透射電子顯微鏡研究局部用米諾地爾對小鼠毛囊血管網的影響，發現實驗組和對照組在毛囊毛細血管網總面積上無明顯差別，但實驗組的毛細血管分支更豐富[14]。在相關研究中，有兩項研究結果是矛盾的。Wester等在檢測1%、3%、5%三種濃度梯度外用米諾地爾對禿發頭皮血流量的影響時，發現5%濃度組有較明顯改變[15]。但是，Bunker等應用同樣得技術檢測技術，在十名使用3%米諾地爾禿發患者頭皮上未檢測到血流量改變[16]。這兩個實驗結果的不同也許主要是由于實驗所用米諾地爾濃度不同導致的，在Wester的實驗中，3%米諾地爾未有明顯的血流量改變僅有非常微小的血流量改變，可能被其他實驗誤差所抵消。

2.4 促進細胞增殖

Boyera等驗證了上皮角質細胞和毛囊源性角質細胞在不同培養條件下，米諾地爾對兩種細胞增值的影響。他們發現微摩爾濃度條件下，米諾地爾促進了兩種細胞的生長，但在毫摩爾濃度下則相反[17]。在各項研究米諾地爾在體外情況下對細胞增殖影響的實驗中，米諾地爾對不同種類、不同來源的細胞表現出了不同的作用。不過各個實驗之間的細胞類型不同，比較標準不同，因此無法對其結果進行直接比較。總體來看，在臨床使用濃度下，米諾地爾是有促進細胞增殖作用的。

2.5 其他

Murad等證明米諾地爾在25 μmol/L濃度下抑制人皮膚成纖維細胞賴氨酰羥化酶的活性，促進膠原蛋白的生成[18]。在100 ng/mL濃度下卻抑制了小鼠觸須毛乳頭細胞中的膠原合成[19]。這些實驗中所使用的米諾地爾濃度很高，而且其結果中膠原的改變與毛發生長間的關系是未知的。Lachgar等在人類真皮乳頭細胞培養中發現，VEGF的mRNA和蛋白質的表達與米諾地爾是劑量依賴性的[20]。這可佐證米諾地爾是改善毛囊周圍血流情況來促進毛發生長。Hsu等研究表明米諾地爾對人毛乳頭細胞雄激素受體相關蛋白有一定抑制性[21]。而Kwack等證明了米諾地爾可以通過激活人毛乳頭細胞的Wnt/β-catenin信號通路來促進毛發生長[22]。

3 總 結

米諾地爾是上世紀80年代早期開始應用于脫發治療的，在長期的臨床實踐中，雖然存在過敏、個體敏感性差異等不足，但米諾地爾仍是一種安全有效、適用范圍廣泛的治療方式，對多種類型脫發都具有明確的臨床治療效果。同時，米諾地爾的新應用也開創了毛發研究中一個新的領域，但針對其在脫發治療方面的機制研究尚未完全明確，進一步完善米諾地爾的作用機制，對指導其臨床應用具有重要意義。

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R758.71

A

ISSN.2095-8242.2017.041.8116.03

國家自然科學基金項目（81471900）；廣東省自然科學基金（2015A030311001）；廣州市健康醫療協同創新重大專項（201508020262）；南方醫科大學南方醫院院長基金（2013Z013）；南方醫院高層次課題匹配項目（2014012）

胡志奇，男，主任醫師，E-mail：huzhiqidr@163.com

本文編輯：李新剛