淺析耳毒性藥物的毒性機(jī)理

仲浩源

（江蘇省宿遷中學(xué)，江蘇 宿遷 223800）

淺析耳毒性藥物的毒性機(jī)理

仲浩源

（江蘇省宿遷中學(xué)，江蘇 宿遷 223800）

耳毒性藥物常見(jiàn)的包括氨基糖苷類(lèi)藥物和順鉑類(lèi)藥物，這些藥物因各樣獨(dú)特的藥理價(jià)值一直活躍在臨床一線(xiàn)，但其耳毒性的副作用亦不容忽視，本文淺要總結(jié)幾種常見(jiàn)的耳毒性藥物致聽(tīng)力下降的原因，供后續(xù)研究者參考。

耳毒性藥物；機(jī)制；氨基糖苷類(lèi)藥物；順鉑

藥物在發(fā)揮治療作用的同時(shí)不可避免的會(huì)出現(xiàn)副作用，這些副作用在一定程度上可以通過(guò)醫(yī)生嚴(yán)格掌握用藥指征和定期監(jiān)測(cè)血藥濃度以及注意不良反應(yīng)的早期癥狀得到有效的預(yù)防，但是很多時(shí)候上述條件的實(shí)現(xiàn)并不容易，因此在臨床工作中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)一些可逆或不可逆的不良反應(yīng)，給病人帶來(lái)更多的損傷，耳毒性就是其中重要且常見(jiàn)的不良反應(yīng)，常見(jiàn)的耳毒性藥物包括氨基糖苷類(lèi)藥物、鉑類(lèi)藥物、襻類(lèi)利尿劑和水楊酸類(lèi)藥物，但目前關(guān)于這類(lèi)藥物如何引起耳毒性尚未有定論，本文將簡(jiǎn)要總結(jié)當(dāng)前關(guān)于這些藥物引起耳毒性的機(jī)理。

1 氨基糖苷類(lèi)藥物

氨基糖苷類(lèi)藥物主要有慶大霉素、卡那霉素、阿米沙星和異帕米星等，這類(lèi)藥物與細(xì)菌30S核糖體結(jié)合，在蛋白合成的起始階段抑制70S核糖體起始復(fù)合物的形成，在肽鏈延伸階段造成mRNA模板密碼錯(cuò)譯，干擾細(xì)菌密碼子的讀取，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，干擾細(xì)菌的復(fù)制，起到抑菌殺菌的作用，同時(shí)因?yàn)槠鋬r(jià)格便宜、性質(zhì)穩(wěn)定，因此目前在許多國(guó)家的應(yīng)用依然十分廣泛，但此藥帶來(lái)的耳毒性的問(wèn)題也不容忽視，有報(bào)道顯示在我國(guó)100萬(wàn)以上聾啞兒童中2/3是濫用耳毒性藥物所致，氨基糖苷類(lèi)藥物最初的中毒反應(yīng)多為高頻區(qū)的耳鳴，隨后逐漸轉(zhuǎn)為低頻區(qū)耳鳴，最后引起全聾，但此藥引起耳毒性的機(jī)理目前人們尚未完全清楚，常見(jiàn)的觀(guān)點(diǎn)有氨基糖苷類(lèi)藥物主要是通過(guò)損傷內(nèi)耳毛細(xì)胞致病。氨基糖苷類(lèi)藥物可以通過(guò)內(nèi)淋巴液滲透進(jìn)入內(nèi)耳毛細(xì)胞，通過(guò)形成氨基糖苷類(lèi)-鐵復(fù)合物和多磷酸肌醇肌脂相互作用，增加細(xì)胞膜的通透性，進(jìn)而通過(guò)增加花生四烯酸的氧化作用釋放活性氧（Reactive oxygen species，ROS）加導(dǎo)致毛細(xì)胞的死亡，引起耳毒性，除了上述較為經(jīng)典的理論之外，目前研究較為廣泛的為氨基糖苷類(lèi)藥物和線(xiàn)粒體基因的關(guān)系，越來(lái)越多的研究支持存在線(xiàn)粒體基因12SrRNA A155G與C1494T突變的個(gè)體對(duì)氨基糖苷類(lèi)藥物的耐受性降低，遠(yuǎn)低于正常人群中毒劑量的藥物即可引起這些突變個(gè)體出現(xiàn)嚴(yán)重耳毒性反應(yīng)，在一項(xiàng)關(guān)于氨基糖苷類(lèi)藥物致聾的家系研究中發(fā)現(xiàn)，有遺傳背景的個(gè)體在用藥之后相比于正常人發(fā)生聽(tīng)力下降的概率更高、出現(xiàn)的時(shí)間也更早[1]，目前認(rèn)為這種突變導(dǎo)致mtDNA編碼的12SrRNA更容易和氨基糖苷類(lèi)藥物結(jié)合，從而抑制參與線(xiàn)粒體氧化磷酸化過(guò)程中的呼吸鏈蛋白的合成，引起耳毒性。

2 順鉑類(lèi)藥物

順鉑類(lèi)藥物引起的耳毒性和氨基糖苷類(lèi)藥物引起的耳毒性臨床表現(xiàn)相似，最初也為高頻區(qū)聽(tīng)力的喪失，隨后逐漸過(guò)渡為全部聽(tīng)力的喪失，推測(cè)其原因可能和其最初損傷位于蝸底的外毛細(xì)胞此后逐漸轉(zhuǎn)至蝸?lái)斚嚓P(guān)，病理研究發(fā)現(xiàn)，順鉑主要是通過(guò)影響血管紋、耳蝸毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)引起耳毒性[2]，研究認(rèn)為順鉑可以通過(guò)刺激上皮細(xì)胞的鉀通道促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的鉀離子外流引起細(xì)胞內(nèi)外滲透壓的改變激發(fā)Caspase家族和凋亡核酸酶活動(dòng)，引起血管紋的破壞。進(jìn)入耳蝸內(nèi)的順鉑還可以和組織結(jié)合促使細(xì)胞產(chǎn)生大量的超氧化物和過(guò)氧化氫等氧自由基，這些物質(zhì)可增加內(nèi)耳毛細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的鈣離子濃度，過(guò)量的鈣離子負(fù)荷引起毛細(xì)胞的凋亡，順鉑不僅可以通過(guò)同時(shí)激活細(xì)胞表面的死亡因子受體Caspase-8和Caspase-9還同時(shí)促進(jìn)線(xiàn)粒體釋放細(xì)胞色素C啟動(dòng)凋亡自毀程序，但在離體耳蝸器官的研究表明，順鉑的這種耳毒性并非是濃度依賴(lài)性，低劑量的順鉑明顯引起毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)的損傷，而高劑量的順鉑反而未見(jiàn)細(xì)胞明顯損傷，推測(cè)認(rèn)為這和細(xì)胞自噬的激活對(duì)毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)的激活有關(guān)。此外順鉑在引起耳毒性的同時(shí)啟動(dòng)了P53導(dǎo)致內(nèi)耳細(xì)胞大量的凋亡；故此，順鉑類(lèi)藥物的耳毒性在于對(duì)于耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞、螺旋神經(jīng)節(jié)和血管紋全方位的破壞，這種破壞不僅包括其本身引起的細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的變化還包括其激活的細(xì)胞凋亡途徑引起的細(xì)胞凋亡。

3 襻類(lèi)利尿劑

襻類(lèi)利尿劑通過(guò)作用于髓袢升支上皮細(xì)胞抑制Na+-Cl-的重吸收起到利尿作用，從而廣泛用于迅速去除循環(huán)系統(tǒng)過(guò)多的液體負(fù)荷，如高血壓或充血性心衰。然而這種對(duì)Na+-Cl-重吸收的干擾同時(shí)也干擾了位于血管紋上的Na+-K+泵，阻礙Na+-K+交換，引起細(xì)胞內(nèi)的水鈉儲(chǔ)留，導(dǎo)致了內(nèi)淋巴液內(nèi)離子濃度的失衡，細(xì)胞間隙出現(xiàn)水腫，血管紋受損，血管紋功能的失調(diào)[3]，對(duì)外來(lái)物質(zhì)阻擋作用的下降，因此當(dāng)這類(lèi)利尿劑和氨基糖苷類(lèi)藥物共用時(shí)，將增加后者在內(nèi)淋巴液的蓄積量，增加其對(duì)內(nèi)耳毛細(xì)胞損傷，和順鉑類(lèi)藥物合用時(shí)，也會(huì)增加后者的耳毒性，推測(cè)機(jī)理同前。襻類(lèi)利尿劑的耳毒性多為一過(guò)性的，典型的表現(xiàn)為在靜脈用藥后的短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)耳鳴、耳聾、眩暈等類(lèi)似美尼爾病的表現(xiàn)，通常在停止用藥數(shù)小時(shí)內(nèi)恢復(fù)。

4 水楊酸類(lèi)藥物

水楊酸類(lèi)藥物被廣泛用于解熱鎮(zhèn)痛，但其在血清中濃度超過(guò)1.45 mmol/L即可出現(xiàn)耳毒性，耳鳴大多為最主要的首發(fā)癥狀，逐漸會(huì)出現(xiàn)輕中度的聽(tīng)力下降，這種聽(tīng)力下降一般是可逆的，并且這個(gè)過(guò)程中患者的前庭功能不受影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)水楊酸可以通過(guò)引起細(xì)胞內(nèi)表面下池?cái)U(kuò)張、空泡形成引起外毛細(xì)胞電能動(dòng)性可逆性的降低，而在解剖上則表現(xiàn)為外毛細(xì)胞膜型結(jié)構(gòu)的擴(kuò)張、起泡和部分靜纖毛倒伏[4]。此外也有研究認(rèn)為水楊酸可以通過(guò)改變細(xì)胞膜表面的鈣離子通道，影響鉀離子的內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞去極化能力增強(qiáng)，進(jìn)而引起聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)自發(fā)放電增多，從而出現(xiàn)耳鳴。

總之，上述四種常見(jiàn)的耳毒性藥物的致病機(jī)理雖然不盡相同，但也有相通之處，都是通過(guò)不同的途徑最終損傷內(nèi)耳細(xì)胞引起的，臨床實(shí)際工作中需要醫(yī)生嚴(yán)格掌握適應(yīng)征，注意監(jiān)測(cè)病人耳鳴、聽(tīng)力下降等耳毒性表現(xiàn)，及時(shí)停止或更換用藥，以減少耳毒性的發(fā)生和降低損傷程度。

[1] 柯肖枚,戚 豫.線(xiàn)粒體基因突變與氨基糖甙類(lèi)抗生素耳毒性[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科志,1998,33(4):250.

[2] 李 蘭,王重遠(yuǎn).順鉑耳毒性實(shí)驗(yàn)研究[J].中華耳鼻咽喉科雜志,1990,25(4):205-207,254.

[3] 康頌建,史永芝,曾兆麟.袢利尿劑耳毒性機(jī)制研究進(jìn)展[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1999,(1):79-82.

[4] 朱 瑾,劉兆華.水楊酸鈉對(duì)胨鼠內(nèi)耳形態(tài)學(xué)的影響[J].中華耳鼻咽喉科雜志,1999,34:285.

764.43

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ISSN.2095-8242.2017.070.13841.02

本文編輯：張 鈺