載脂蛋白E基因、腦小血管病與Alzheimer’s病

俞敏華，章軍建

·綜述·

載脂蛋白E基因、腦小血管病與Alzheimer’s病

俞敏華，章軍建

Alzheimer’s病(AD)是老年期最常見的癡呆類型，大約占所有癡呆類型的60%～80%[1]。到目前為止，AD的發病機制還沒完全清楚，其危險因素可能包括年齡、性別、受教育程度、高血壓、高血脂、糖尿病、載脂蛋白E(ApoE)基因攜帶狀態等。腦小血管病(CSVD)是指腦的穿支動脈和小動脈、毛細血管、小靜脈的病變導致的臨床、認知、影像和病理表現綜合征，常由此導致腦白質和深部灰質的損傷[2]，病變血管直徑一般在100～400 μm。CSVD作為發病最為隱匿、臨床癥狀最不明顯的腦血管病，過去一直被認為是良性的發展過程，未引起臨床及科研工作者的重視。近年來，隨著人們對CSVD研究的逐漸深入，越來越多的研究[3-4]表明，CSVD與AD之間有著復雜的聯系。CSVD是導致腦卒中、其他血管事件和認知下降的重要因素，2008年國際卒中會議和歐洲卒中會議上提出“小血管病引起大問題”的觀點[5]，其重要性日益受到人們的關注。

人ApoE是一種富含精氨酸的堿性糖蛋白，由299個氨基酸殘基組成，分子量約為34 kDa，包括N端和C端兩個片段[6]。肝臟是人體合成ApoE的主要器官，超過75%的ApoE由肝臟合成，其余主要由腦組織(星形細胞、小膠質細胞、血管平滑肌細胞、脈絡叢以及神經元)產生[7]。人類編碼載脂蛋白E的基因為ApoE基因，其含有ε2、ε3及ε4三種不同的等位基因型，組合成不同的基因型及表型。不同的表型對人體脂蛋白代謝、血脂水平、動脈硬化、免疫調節及神經組織的再生有不同影響。相關研究[8-9]表明，ApoE基因，特別是ApoE ε4基因亞型，對CSVD、AD的發生起著不可忽視的作用。本文就ApoE ε4基因、CSVD及AD三者可能的關系作一綜述。

1 ApoE基因型與AD

ApoE基因作為目前認為與AD關系最密切的基因，一直以來都是AD研究的關注點之一，特別是ApoE ε4亞型。Strittmatter等[10]1993年首先報道了ApoE ε4基因型是AD的高危因素。隨后研究[11-12]表明，ApoE ε4在AD中有較高表達。流行病學調查[13]顯示，AD人群中ApoE ε4基因型頻率明顯比普通人群增高。

ApoE ε4基因對AD發病的促進作用基本明確，但是其作用的機制尚不完全清楚。既往研究[14]顯示，ApoE ε4基因可通過調節β-淀粉樣蛋白(Aβ)的產生和清除、Tau蛋白磷酸化、葡萄糖代謝、神經炎性反應、血管因素等影響AD的發生。Kok等[15]2009年通過對603例0～97歲非癡呆人群腦組織老年斑(SP)和神經原纖維纏結(NFT)與ApoE ε4基因型相關性分析發現，不同年齡人群組Aβ沉積為SP的發生率在ApoE ε4基因攜帶者中明顯比非攜帶者高，而未發現NFT與其存在相關性，提示 ApoE ε4基因可能促進SP的形成。ApoE ε4基因攜帶者CSF中Aβ42水平下降，影像學顯示匹茲堡復合物(PiB)陽性率高，提示有更多腦淀粉樣沉積[16]。

神經炎性反應是AD重要的機制之一。Tai等[17]于2015年詳細介紹了AD發病機制中ApoE基因調節的Aβ介導的神經炎性反應。Aβ介導腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、Toll樣受體4-p38α(TLR4-p38α)、IL-4R等信號通路導致神經炎性反應發生，而ApoE ε4基因攜帶者的炎性反應可能更強，更易促進AD發生。血管性因素在AD形成機制中也起到不可低估的作用。研究[18]表明，其與神經血管單元及血-腦屏障的損害、Aβ在血管內異常沉積、腦血流量下降等相關。腦血管病和AD之間存在一些共同的可能危險因素，如年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、生活方式等。這些血管危險因素引起血小板和血管內皮細胞激活，導致血管炎癥和血管內皮細胞通透性增加，血-腦屏障被破壞，同時活化血小板分泌淀粉樣前體蛋白(APP)。APP裂解為細胞毒性的Aβ多肽，通透性增加的血-腦屏障導致Aβ攝取增加，進而Aβ在顱內沉積[19]。另外，血-腦屏障的通透性增加導致血漿蛋白等外滲，滲漏的血漿成分在腦組織中累積，可產生神經毒性，觸發炎癥反應、氧化應激等一系列級聯效應，最終導致神經退行性改變。研究[20]表明，攜帶ApoE ε4基因亦可通過促進血-腦屏障的損傷等途徑導致或加重AD發生發展。

淀粉樣腦血管病(CAA)是一種病理表現為軟腦膜和皮質中、小動脈中膜及外膜Aβ沉積的腦血管病變，可見于70%～97.6%的AD患者，是比較明確的AD病理變化之一。ApoE ε4主要影響Aβ在血管壁內的清除和轉運，促進其在血管壁內的沉積，從而參與CAA的致病過程。然而，CAA作為腦小血管病病因之一，同樣與腦小血管病存在很大的聯系。而且不同研究[21]顯示，不同表現的CSVD通過CAA或者其他病理表現對AD發生有著不同的作用。

2 CSVD對AD認知的影響

2.1 腦微出血(CMBs)與AD CMBs是一種由于顱內微小血管(直徑<200 μm)病變所致的以顱內微小出血為主要特點的腦實質亞臨床損害，在磁共振梯度回波成像和磁敏感成像上顯示直徑<10 mm低信號損傷[22]。CMBs主要發生在皮質、皮質下白質、基底節、丘腦、腦干和小腦等小血管分布比較豐富的區域，其不同區域的分布與不同病因相關。深部皮質或幕下區域微出血一般與高血壓性疾病或其他血管危險因素相關[23]；腦葉、皮質-皮質下分布的微出血與ApoE ε2[24]及ApoE ε4攜帶狀態[23]、Aβ沉積、血管淀粉樣變相關；而小腦CMBs與淀粉樣變及動脈硬化性疾病相關。CMBs曾經被認為是無明顯臨床癥狀的，僅僅是影像學上的一種表現。但近年研究[25-26]顯示，CMBs與認知功能障礙有著密切的關系。目前臨床研究[27]發現，CMBs廣泛存在于正常人群、腦血管疾病以及神經變性疾病引起認知障礙患者。Yates 等[28]最近對97名正常對照者、37例輕度認知損害患者及40例AD患者進行縱向研究發現，三組人群腦出血的發生率分別為21.6%、24.3%和42.5%，再發腦葉CMBs與年齡、攜帶ApoEε4、Aβ沉積、基線微出血數量相關，且ApoEε4對腦葉CMBs的影響可能通過腦內Aβ介導。由此可見，AD患者合并CMBs的比例甚高，且CMBs將AD兩種重要致病機制Aβ異常沉積及血管病變聯系在一起，在AD中起到不可忽視的作用。作為AD及CMBs的遺傳危險因素，ApoE ε4可能也起到至關重要的作用。Goos等[29]對21例伴有CMB的AD患者和42例不伴有CMB的AD患者進行研究發現，CMBs與CSF Aβ42下降及tau蛋白升高相關，雖然兩組間差異無統計學意義，但仍提示CMBs可能在AD的發病機制中起到重要作用，且CMBs數量與MMSE得分呈負相關。另多項研究[26-27,30]發現，攜帶ApoE ε2和ApoE ε4基因個體更易發生CMBs，且相關的CMBs出現在腦葉。在AD患者中，CMBs的分布主要集中在腦葉，而定位于腦葉的CMBs主要病因是Aβ沉積引起的CAA，這在一定程度上再次說明ApoE基因型導致的CMB可能與Aβ相關。另一項研究[31]顯示，ApoE ε4攜帶者調整Aβ負荷后，與腦葉微出血相關性減弱，再次提示ApoEε4與CMB關系可能是Aβ介導的。研究[32]顯示，CMBs導致認知損害主要表現在執行功能方面，同時CMBs可導致注意、精神運動速度、總體認知功能受損[33]。Poels等[34]對3979人的非癡呆人群進行大樣本研究發現，CMBs特別是位于腦葉部位的CMBs對除記憶以外的所有認知域都有影響。而van Norden等[35]對500例伴CSVD非癡呆老年患者進行研究發現，深部CMBs與總體認知功能、精神運動速度、注意相關，腦葉CMBs與總體認知、記憶和執行功能相關，且獨立于白質高信號和腔隙性腦梗死。然而，也有研究并未觀察到CMBs對AD患者認知下降的影響[36]。

CMBs在AD患者中出現的比例較高，目前對CMBs和AD的研究很多，也取得了一定的成果，但是仍有很多問題需要進一步去研究。CMBs對認知障礙起到一定影響，且位置與數量的不同，可能會有不同的發病機制和臨床表現。深入研究AD患者CMBs的產生機制，以及ApoE基因在其中的作用，有助于理解三者的關系，最終為臨床治療AD提供更好的決策。

2.2 腦白質損害與AD 腦白質損害是一種彌漫性腦缺血導致的神經傳導纖維脫髓鞘疾病，影像學上表現為MRI T2加權序列高信號影，故又稱腦白質高信號(WMH)。隨著影像學技術的發展，WMH的檢出率越來越高，其在正常老年人和認知下降的患者中有著很高的發生率。AD作為最常見的癡呆類型，其與WMH的關系更是受到很多學者的關注，與之相關的研究也有很多不一致的結果。同樣，作為CSVD的可能危險因素之一，ApoE ε4基因在其中也可能有著重要的作用。

通過大樣本人群臨床觀察[37-38]發現，大WMH體積人群比無或較少WMH體積非癡呆、非卒中人群有更明顯的認知損害，主要表現在視空間、記憶、計劃、注意、精神運動速度及學習新技能方面，而言語記憶無明顯差異，且有WMH的老年人更易進展為MCI或者AD。研究[39]發現，室周后部及胼胝體后部區域的WMH與認知下降有密切聯系。Brickman等[40-42]的研究發現頂葉WMH體積與AD發病相關，并認為其對未來AD診斷有一定預測作用。

但WMH對AD的作用機制尚不清楚。相關研究[43-44]顯示，WMH與Aβ沉積(CAA)、Tau蛋白、軸突丟失、脫髓鞘、腦低灌注等機制相關。有研究[45]顯示，AD患者血漿Aβ40聚集與WMH體積相關。Aβ沉積在白質微血管上，表現為CAA，導致腦白質血管受損，MRI上顯示WMH。另一項研究[28]表明，CAA導致的CMBs數量與WMH嚴重性相關，亦支持Aβ沉積所致的CAA可能為WMH發生機制之一。而 Benedictus等[46]的研究則顯示，WMH和AD關系可能通過CSVD而非CAA介導，WMH更多與血管危險因素相關。另外Hertze等[47]2013年一項研究顯示，頂葉WMH與Tau蛋白病理相關，不攜帶ApoE ε4基因個體有更嚴重的頂葉WMH，WMH與Tau蛋白獨立或共同作用導致AD的發生。

腦灌注降低和血流自動調節功能的破壞也可能是導致WMH的原因之一。Brickman等[48]和Holland等[49]對WMH區域腦血流量(CBF)研究發現，白質高信號區域的CBF明顯降低，且有心臟原因引起系統性低灌注的個體有更大的WMH體積，提示WMH與腦血流量降低相關。Benedictus等[50]2014年采用磁共振動脈自旋標記灌注成像技術測定CBF發現，AD組比正常組有更低的CBF，AD組WMH體積與CBF降低相關，而正常對照組WMH體積與CBF降低無關。腦血流灌注降低可能導致WMH，而腦血流下降作為一種非變性損害，也可能是AD發病機制之一，目前仍需要更多的縱向研究來闡明其相互關系。

盡管有關ApoE ε4基因與WMH關系的研究眾多，但未能得到一致的研究結果。Hong等[51]2010年進行的一項對韓國群體的研究發現，AD患者比皮質下缺血性血管性癡呆和正常人群ApoE ε4基因攜帶率高，但是ApoE ε4基因在AD+WMH和AD-WMH的個體中無差異，提示盡管ApoE ε4基因是血管危險因素之一，但可能與WMH無關。其他不同的研究[52]也得到了與此一致的結論。然而，Godin等[53]2009年對1779例65歲～80歲非癡呆老年人進行為期4年的隨訪研究發現，ApoE ε4基因型促進WMH進展。H?gh等[54]2007年的研究也表明，WMH嚴重程度與ApoE ε4基因正相關。至于ApoE ε4基因對WMH作用機制，Aβ沉積可能起到至關重要的作用[55]。但由于ApoE ε4基因攜帶者和WMH個體都有腦血流量的下降，血管因素也可能起到一定的作用，值得進一步的研究。

2.3 腔隙性腦梗死(LI)與AD LI是發生在腦深部細小動脈或穿支動脈的小體積梗死，一般直徑<15 mm，常發生在深部白質、基底節、內囊、丘腦、腦干等。大部分LI是無癥狀的，無癥狀性LI約占52%～77%。大約20%～28%的年齡>65歲的老年人MRI可以發現LI。LI危險因素包括高血壓、糖尿病、血脂異常、心臟病等血管危險因素，ApoE ε4基因對LI的作用尚不明確。

LI與認知功能關系的研究主要集中在血管性認知下降方面。且多項研究[56-58]表明，LI與血管性認知下降有著密切的關系。Olichney等[59]認為，AD患者出現梗死等血管性損傷主要由CAA引起，ApoE ε4基因是促進因素。而Zheng等[60]研究認為，CAA與LI關系不大，LI主要原因是小動脈硬化。另一研究[61]顯示，ApoE ε4攜帶者血漿Aβ水平與LI嚴重程度正相關，非攜帶者未發現相關關系，ApoE ε4可促進Aβ在血管壁沉積，進而引起血管損傷。究竟是AD病理導致LI的發生，還是一般血管危險因素導致LI而進一步引起認知功能下降，或者二者由其他因素導致，有待后續研究證實。

3 結語

ApoE ε4作為AD的遺傳危險因素基本明確，且臨床上AD患者影像學檢查有相當一部分能發現CSVD，證實CSVD在AD中的作用不可忽視。但ApoE ε4是否促進AD患者CSVD進展，CSVD對AD是否有促進作用及其機制，仍需要更多研究來進一步證實。雖然多數研究[62-63]顯示，Aβ沉積及CAA是它們之間聯系的橋梁。但也有研究[48]提示，血流動力學改變也可能是其機制之一，特別是伴有WMH表現的AD個體更加明顯。未來可以進行大樣本研究或者動物實驗來探討ApoE ε4基因及腦血流量改變對合并CSVD的AD患者的作用，為AD相關血管性機制研究提供更廣闊的方向。

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430071武漢大學中南醫院神經內科

章軍建

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1004-1648(2017)04-0306-03

2016-04-17

2016-09-09)