直腸神經內分泌腫瘤的診治現狀

劉 濤，汪 欣

（北京大學第一醫院普通外科，北京 100037）

直腸神經內分泌腫瘤的診治現狀

劉 濤，汪 欣

（北京大學第一醫院普通外科，北京 100037）

起源于神經內分泌細胞的神經內分泌腫瘤是一種少見病，但近年來發病率明顯上升。直腸神經內分泌腫瘤作為胃腸胰神經內分泌腫瘤中發病率最高的腫瘤，其診斷及治療是在2010年第4版消化系統腫瘤WHO制訂了新的命名、分類、分級后逐漸規范化，并在近年來治療也逐漸規范化和發展，筆者就其臨床病理特征及診治現狀綜述如下。

直腸神經內分泌腫瘤，臨床病理特征，診斷，治療

1 概述

神經內分泌腫瘤即為起源于神經內分泌細胞的腫瘤，可發于胃腸胰、肺甚至神經系統[1]。NENs部分表現為典型的神經內分泌特征，其分泌物質在臨床中引起特定的癥狀或綜合征，而部分則未引起特定癥狀或綜合征，被稱之為非功能性NENs[2]。起源于后腸的直腸NENs大多數為非功能性，多數無癥狀或有非特異性癥狀，故臨床很難通過臨床表現進行早期診斷[3]。

2 流行病學

NENs是種少見疾病，其總體發病率很低，約為1～2/100000[3-5]。其中胃腸道系統多發，達67.5%，直腸NEN占胃腸道NEN達60～89%。該病主要發生于成年人，兒童發病亦有報道，但為少見，無明顯家族聚集傾向。

3 病理分類、分級及分期

2010年，第4版消化系統腫瘤WHO制定出了新的命名與分類標準，要求病理學檢測使用免疫組織化學法（Immunohistochemistry，IHC）染色，對原發腫瘤的解剖學位置、診斷、大小、組織學特征、是否有多中心病灶、分級（核分裂像及Ki 67）、浸潤深度、是否有壞死、是否存在其他病理成分、是否有神經脈管侵犯及淋巴結轉移、手術切緣、增生性改變或其他非腫瘤的神經內分泌細胞畸變以及免疫組化結果：嗜鉻粒蛋白、突觸小泡蛋白（Syn）、多肽激素等予以詳細的報告。

根據其病理特征分為三類：神經內分泌瘤（NET），即高分化神經內分泌腫瘤，神經內分泌癌（NEC），即低分化高度惡性神經內分泌腫瘤，混合性腺神經內分泌癌（MANEC），即由腺上皮和內分泌兩種惡性成分組成（每種成分至少占30%）。根據核分裂相和Ki67指數，分為三級。

根據原發腫瘤大小及浸潤深度，將NEN分為T1：腫瘤浸潤至固有層或粘膜下層，且直徑≤2 cm（T1a＜1 cm，T1b 1～2 cm）；T2：腫瘤浸潤至固有肌層或直徑＞2 cm；T3：腫瘤浸潤至漿膜下或無覆膜覆蓋的直腸周圍組織；T4：腫瘤穿透漿膜或侵犯其他器官。根據有無區域淋巴結轉移，可分為N0（無），N1（有）。根據有無遠處轉移分為M0（無），M1（有）。

4 實驗室檢查

直腸NENs的實驗室檢查項目包括血液檢查和尿液檢查。血液檢查中目前較多的為嗜鉻蛋白A和B、胰多肽等，但單獨的血液標志物的陽性并不能作為神經內分泌腫瘤診斷的依據。

Cg A是應用最為廣泛的血清學標志物，它與Cg B均隸屬于鳥尿素類多肽家族，分布并儲存于神經內分泌細胞的囊泡內，并被釋放于血液。Cg A不僅被功能性神經內分泌腫瘤所表達，在那些非功能性神經內分泌腫瘤中亦有升高。它的血清水平取決于腫瘤的大小、腫瘤負擔、進展程度和惡性程度，故而Cg A的表達在一定程度上可以提示腫瘤的預后，在NET1/2的減瘤手術治療過程中，Cg A被降低多于等于80%被證實對于癥狀及疾病的控制有明顯的助益。但其在腎功能減退、PPIs治療過程甚至于原發性高血壓病等情況下亦有假陽性情況的出現。故嗜鉻蛋白B在某些情況下可以作為Cg A的補充。雖然血清Cg A檢查總體來說據有較高的敏感度（70～85%），但其同樣在部分小細胞肺癌、前列腺癌等腫瘤中表現為陽性。

尿液的檢查中24小時尿液5羥吲哚乙酸（5-HIAA）為目前最為常用、有效且敏感的檢測，但較為繁瑣。5-HIAA是由5-HT在人體內代謝而產生的，并隨尿液排出體外，它間接地反映了5-HT在血清水平，對于多數神經內分泌腫瘤具有很高的敏感性。但一些富含色氨酸或5-HT的食物、藥物會對其高低產生顯著的影響。夜尿5-HIAA測定較之24小時尿5-HIAA測定更為簡便且敏感度無明顯改變。

5 影像學檢查

Dr Kloppel等人在對神經內分泌腫瘤的ENENS共識中將對神經內分泌腫瘤的影像學診斷分為初始診斷和后期檢測。為了提供診斷依據并判斷病情的進展程度和幫助制定手術方式，初始診斷就顯得尤為重要。臨床上任何指向神經內分泌腫瘤診斷可能的情況下，為了評估原發病灶，建議最好多種檢查方法共同使用，包括內窺鏡（）、超聲內鏡（EUS）、計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、銦111標記的奧曲肽掃描（omatostatin receptor scintigraphy，SRS）、及正電子發射計算機斷層成像（positron emission tomography，PET）等。

內鏡為直腸NEN必查檢查，EUS對于直腸NENs的檢查具有高度敏感性及準確度，并可充分評估其侵襲性及浸潤深度。在臨床中T2期NENs推薦行CT或MRI檢查。CT檢查對于胃腸道神經內分泌腫瘤的特異性低至22%，早期腫瘤的敏感性亦不甚高，但它除了對原發灶的定位與評估外，對于肝轉移篩查、對腸系膜侵犯及胸腺病灶的檢查有較大的優勢。MRI對肝臟損害卻更為敏感。SRS是建立在生長抑素類似物的多肽基礎上的檢查，擁有高敏感度、高組織滲透、排出快、低抗原性等優點，被應用于一線檢測方法，更是對廣泛播散的轉移性神經內分泌腫瘤最敏感的影像學方法，其對于確診、評估腫瘤的分布及負荷很有價值，但其對轉移性胰島瘤的敏感度較低，這種情況下可以使用胰高血糖素受體成像取代奧曲肽，但仍未廣泛應用于臨床。

6 治療

胃腸道NENs，多數是惡性傾向且易于轉移的，并更易肝臟轉移，Saxena等人報道約有75%的胃腸道神經內分泌癌患者在確診時已伴發有肝臟轉移。基于如此特性，胃腸道神經內分泌腫瘤的治療是在個體化基礎上的多學科綜合治療，包括手術、化學治療、生物治療、分子靶向治療、放射介入治療、肽受體介導的放射性核素治療（peptide radio receptor therapy，PRRT）等。

6.1 手術治療

跟絕大多數惡性腫瘤一樣，手術治療是唯一有可能治愈的治療方法。2016年中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識及2017年NCCN神經內分泌腫瘤治療指南推薦T1期直腸NET，內鏡下切除及經肛切除是目前的最佳選擇。NEC及T2-T4期NET，需先行CT或MRI評估轉移情況，必要時需進一步行SRS、PET-CT檢查，可R0切除的直腸NET首選手術切除原發病灶并行相應的區域淋巴結清掃術。對于有肝轉移的直腸NENs，轉移灶的切除（R0/R1）可使患者遠期生存獲益。對于不可切除的進展期神經內分泌腫瘤，姑息性減瘤手術可以降低瘤負荷，減輕神經內分泌相關癥狀或解除腸梗阻等并發癥。

6.2 放射介入治療

此類治療有肝動脈插管或栓塞化學治療、射頻消融治療、外放射治療等。其中前兩者主要是針對于肝轉移且不能手術切除的患者，用以減輕瘤負荷及神經內分泌癥狀，后者僅用于腦轉移或骨轉移的疼痛控制。

6.3 生物治療及分子靶向治療

在個體化迅猛發展的今天，靶向治療應運而生。表5顯示了現有的分子靶向治療的藥物及靶點。

生長抑素類似物治療無疑是對于直腸NET目前療效最受肯定的靶向治療方法。臨床上多使用奧曲肽、長效奧曲肽、長效蘭瑞肽等SSTR2高親和力生長抑素類似物。另外帕瑞肽，一種作用于SSTR1-3、5的新型SST類似物，也已完成了II期臨床試驗。臨床研究顯示，生長抑素類似物（somatostatin analogue，SSA）對于疾病進展緩慢及未進展的直腸NETs有明顯的抗增殖作用 ，對存在神經內分泌癥狀的患者可有效的控制腹瀉及面色潮紅等癥狀。

6.4 肽受體介導的放射性核素治療

作為一種新的治療方法，PRRT已被證實對于減輕癥狀和縮小腫物有著確切的效果，適用于那些充足的SSTRs密度的神經內分泌腫瘤。但其使用的放射性物質非常稀少，對少數患者的強烈的血液和腎臟的毒性損害及長期毒性的未知，限制了該治療手段的使用和推廣。

6.5 化學治療

總體來說直腸NENs對化療不敏感，尤以高分化腫瘤為著，只有在標準治療失敗后才考慮化療。通常對于腫瘤負荷較大的NET1/2，采用替莫唑胺聯合卡培他濱化療。NEC患者一般首選依維莫司或依托泊苷聯合鉑類的化療方案。

7 預 后

總體來講，直腸NENs較其他惡性腫瘤預后較好，生存率可達88.3%，其預后與年齡、性別、種族、初診時的癥狀、尿5-HIAA量、CgA、肝功能改變、腫瘤大小、臨床分期、組織學分級、Ki67指標、有無肝轉移、是否根治性切除、是否行SSAs治療有關。

[1] Pearse AG.The diffuse neuroendocrine system and the apud co ncept:related“endocrine”peptides in brain,intestine,pituitary, placenta,and anuran cutaneous glands.Med Biol 1977;55:115–125.

[2] Rindi G,Arnold R,Bosman FT.Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In:Bosman FT,Carneiro F,Hruban RH,Theise ND et al.eds.WHO classifcation of tumors of the digestive system.Lyon:IARC,2010.

[3] Plockinger U,Rindi G,Arnold R,et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours.A consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumor Society (ENENS).Neuroendocrinology.2004;80:394–424.

[4] Modlin IM,Lye KD,Kidd M.A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumours.Cancer.2003;97:934–959.

[5] 徐建明,梁后杰,秦叔逵,等.中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識(2016年版)[J].臨床腫瘤學雜志,2016,21(10):927-946.

本文編輯：趙小龍

R735.3+7

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ISSN.2095-8242.2017.30.5939.02