一例霍奇金淋巴瘤化療的藥學監護

賈志強

（山西省大同市第一人民醫院，山西 大同 037000）

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）是對放化療比較敏感的惡性腫瘤之一，5年總生存率可達到90%以上，但治療相關并發癥愈發突出[1]。在保證療效的情況下，如何制定化療方案，減少化療不良反應的發生，就成為目前研究的重點。本文通過闡述1例行ABVD（多柔吡星+博來霉素+長春新堿+達卡巴嗪）方案化療的霍奇金淋巴瘤患者藥學監護的全過程，探討臨床藥師開展藥學監護工作的模式與方法。現報告如下。

1 病例資料

患者，女，32歲，體表面積1.33 m2，無特殊誘因出現前胸壁疼痛，后發現局部隆起，約拇指指甲大小，質硬，有壓痛，與體位變化無關，伴盜汗，無發熱、無體重減輕。行胸部CT檢查提示雙側胸廓入口區、雙側腋下、縱隔內、左肺門、雙側內乳區見多發淋巴結腫大，大小約3.3 cm×2.0 cm，胸骨破壞，并見軟組織腫塊包裹，較大層面范圍約7.8 cm×5.1 cm。為進一步明確診斷行右側腋窩淋巴結活檢，病理提示：結節硬化型經典霍奇金淋巴瘤。無不良嗜好和特殊家族史，否認藥物、食物過敏史。已行兩周期化療，化療方案為多柔吡星+博來霉素+長春新堿+達卡巴嗪方案，期間配合保胃、保肝、止吐、保心等對癥支持處理。本次為行第3周期第1日的化療再次入院。

入院體檢：體溫：36.5℃ ；KPS（Karnofsky Performance status），卡氏功能狀態評分）：80分。全身淺表淋巴結未觸及腫大，右側腋窩見一長約3 cm的手術瘢痕，無壓痛，胸前壁腫物消失，胸骨無叩痛，心肺聽診無異常，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未及包塊，雙下肢無水腫。入院診斷：霍奇金淋巴瘤Ⅳ期；骨繼發性惡性腫瘤。

輔助檢查及檢驗：心電圖示：竇性心律，正常范圍心電圖。生化及凝血4項未見明顯異常。血常規示：粒細胞計數1.51×109/L↓。胸部CT檢查提示雙側胸廓入口區、雙側腋下、縱隔內、左肺門、雙側內乳區見多發淋巴結腫大，大小約3.3 cm×2.0 cm，胸骨破壞，并見軟組織腫塊包裹，較大層面范圍約7.8 cm×5.1 cm。右側腋窩淋巴結活檢，病理提示：結節硬化型經典霍奇金淋巴瘤。

2 主要治療過程和藥學監護

該患者診斷為結節硬化型經典霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤多見于青年，常以無痛性頸部或鎖骨上淋巴結進行性腫大為首發癥狀，目前ABVD方案是其標準的化療方案，與其他含博來霉素的化療方案比，肺、骨髓遠期不良反應發生率明顯較低。化療前2日予粒細胞集落刺激因子150 μg，ih，qd處理患者骨髓抑制情況。該患者選用ABVD方案化療：多柔吡星35 mg d1、15+博來霉素15 mg d1、15+長春新堿2 mg d1、15+達卡巴嗪500 mg d1、15/Q28d，同時給予泮托拉唑鈉保胃、復方二氯醋酸二異丙胺保肝、磷酸肌酸鈉保護心肌，并于化療前30分鐘給予托烷司瓊和地塞米松止吐，化療期間同時進行心電監護，并針對患者胸骨轉移灶，應用唑來膦酸進行抗骨溶治療。

2.1 化療方案選擇

霍奇金淋巴瘤（HL）是來源于B淋巴細胞的一類特殊的惡性淋巴瘤。Thomas Hodgkin1832年首先報道此病，有研究表明：ABVD、Stanford V和MOPP/EBV/CAD的完全緩解率（CR）分別為89%、76%和94%，5年無失敗生存率分別為78%、54%和81%，5年總生存率（OS）分別為90%、82%和89%[2]。目前ABVD方案是治療霍奇金淋巴瘤化療的標準方案。

該患者分期為Ⅳ期，給予6～8周期ABVD方案化療，4～6周期后評價療效，達CR或CRu者再給予2周期的鞏固化療，伴有巨大腫塊者給予鞏固性放療。該患者已行2周期ABVD方案化療，療效評價為不完全緩解（CRu），應繼續行原方案化療。

2.2 化療藥物的藥學監護

2.2.1 心臟毒性的藥學監護

多柔吡星主要不良反應為心臟毒性，可用表柔比星替代多柔吡星以減輕心臟毒性。多柔吡星累積劑量超過450～500 mg/m2時須謹慎用藥，心衰可在用藥后幾周出現，且可能對治療無反應，一般認為QRS波降低是心臟毒性較為特異的表現。該患者化療期間，使用磷酸肌酸鈉保護心肌，同時常規監測心功能、心電圖及血清酶學指標。

2.2.2 神經毒性的藥學監護

長春新堿主要不良反應為劑量限制性神經毒性反應，以周圍神經病變為多見，主要表現為四肢麻木、感覺異常、全身乏力、腱反射遲鈍或消失等。長春新堿單次最大量不超過2mg，其神經毒性與累積量有關，該患者已行2周期ABVD方案化療，所以本次化療時關注患者神經毒性表現。對于神經毒性，尚無有效的治療，出現神經毒性時可考慮劑量調整，或予維生素、甲鈷銨進行神經保護[3]，出現明顯不良反應時應立即停藥。

2.2.3 肺毒性的藥學監護

博來霉素可致肺毒性，常見癥狀為干咳、呼吸困難、疲乏不適感、發熱等。博來霉素總劑量不可超過300～450 mg/m2[4]。出現肺毒性癥狀，不能排除或證實與博來霉素相關也應立即停藥，必要時予腎上腺皮質激素處理，抗生素預防繼發感染，化療期間注意肺活量、動脈內氧氣分壓等指標。

2.2.4 其他不良反應的藥學監護

聯合化療方案中，達卡巴嗪屬于高致吐風險化療藥物，依據2013NCCN止吐指南治療原則，推薦為三聯止吐方案，結合患者前兩周期消化道不良反應情況，予“地塞米松+托烷司瓊+異丙嗪”進行止吐治療，止吐效果可達完全緩解。托烷司瓊可引起便秘，囑患者多飲水、適當運動、進食高纖維素食物，患者化療期間未出現便秘。長春新堿可引起脫發，但一般是可逆的，囑患者不要驚慌。該化療方案中，多柔吡星及博來霉素均可引起骨髓抑制，一般出現在給藥后的7～10 d，囑患者出院后必須定期監測血常規，并將監測結果及時告知醫生。

2.3 對腫瘤溶解綜合征（TLS）的藥學監護

TLS腫瘤細胞快速溶解后細胞內各種電解質離子、核酸和蛋白質及其代謝產物大量、突然釋放入血并超過機體的自身穩定機制所引起的代謝紊亂綜合征[5]，其特征為高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥和低鈣血癥，病死率較高，常見于對化療敏感的快速增長的惡性腫瘤，如淋巴瘤、白血病等腫瘤，應及早發現并積極防治。

2.3.1 高尿酸血癥的控制

水化是預防高尿酸性腎病的主要機制之一，在患者抗腫瘤治療前24～48 h開始水化治療，持續至化療后48～72 h。囑患者多飲水，并行靜脈水化，每日補液2500～3000 ml/m2，使尿量維持在100～150 ml/h。該患者治療用藥及輔助用藥輸液量可達1.5L，予“5%+0.9%葡萄糖氯化鈉注射液+普通胰島素4 U”500 mL進行靜脈補液，監測24 h尿量，保證患者出入量平衡。

腫瘤細胞溶解后，核酸及其他代謝物終產物均為尿酸，尿pH為7.0時尿酸溶解度是pH為5.0時的10～12倍，應堿化尿液，預防高尿酸血癥的發生。選用碳酸氫鈉片1 g po tid堿化尿液，同時監測尿液的pH、血清碳酸氫鈉和尿酸水平。選用別嘌呤醇200 mg po tid，減少核酸代謝產物向尿酸的轉化。

2.3.2 處理電解質紊亂

監測血鉀含量，限制食物中鉀的含量，當血鉀高于5.5 mmol/L或心電圖發生高鉀改變時，應靜脈輸注葡萄糖酸鈣以保護心臟[6]，靜脈輸注10%葡萄糖500～1000 mL加普通胰島素10～20 U，必要時可選排鉀利尿藥治療高鉀血癥。該患者血鉀為4.9 mmol/L，位于正常參考值范圍。

2.4 抗骨轉移治療的藥學監護

該患者胸部CT檢查示胸骨破壞，需要針對骨轉移病灶進行治療。唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽類藥物，通過抑制破骨細胞的成熟分化及聚集而發揮作用，用于惡性高鈣血癥、多發性骨髓瘤和實體瘤骨轉移的治療。有研究表明，患者對唑來磷酸的耐受性好，接受2次唑來膦酸治療的患者總有效率可達76.2%[7]。相比其他雙膦酸鹽類藥物，唑來膦酸半衰期長，3～4周給藥1次，腎功能損傷較小，且靜脈用藥安全性高。患者用藥時，保持靜脈滴注時間在15 min以上。唑來膦酸靜脈注射可引起發熱，當體溫＞39.0℃時，可予藥物降溫處理。

3 討 論

該患者晚期HL患者，入院后行ABVD方案化療。臨床藥師參與用藥方案的評估，重點關注化療過程中可能出現的藥物不良反應、腫瘤溶解綜合征等急癥的防治等，對患者進行藥學監護和用藥教育，從而提高患者的用藥依從性，降低藥物不良反應的發生率，使患者用藥更加安全、有效、經濟、合理。

[1] 孫三元,于大海.晚期霍奇金病72例治療分析[J].腫瘤學雜志,2003,9(3):179-180.

[2] 全香花,王龍源,汪 川,等.臨床藥師對霍奇金淋巴瘤患者的藥學監護[J].中國藥房,2013,24(6):572-574.

[3] 吳翠芳,劉玉蘭,賈素潔.長春新堿化療方案引起神經毒性反應3例[J].藥物不良反應雜志,2009,11(5):362-363.

[4] 劉品一,馬顯軍.化療藥物的常見不良反應及防治[J].中外醫學研究,2013,11(6):136.

[5] 周小鋼,于亞平.腫瘤溶解綜合征診斷及治療進展[J].現代腫瘤醫學,2010,18(6):1230-1233.

[6] 任寶芝,李春燕.腫瘤溶解綜合征患者的藥學監護[J].中國醫藥科學,2012,2(1):172-175.

[7] 李素女,龐素秋,楊昌云.唑來膦酸治療惡性腫瘤轉移性骨疼痛療效觀察[J].2013,29(6):855-856.