生物人工肝和肝移植：肝衰竭治療新模式

丁義濤

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 肝膽外科， 南京 210008)

生物人工肝和肝移植：肝衰竭治療新模式

丁義濤

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 肝膽外科， 南京 210008)

肝衰竭的主要特征是肝細胞大范圍壞死，病情進展迅速且預后差，目前治療缺乏特效藥物和手段。歸納了肝衰竭的4種治療手段：內科治療、細胞移植、肝移植和人工肝支持治療，并就現有的治療手段進行闡述分析。目前內科治療方案有待優化，細胞移植治療尚未應用于臨床，肝移植是最有效的手段，但供肝短缺、費用昂貴，人工肝可以有效清除患者體內毒性物質。因此提出人工肝作為肝移植的過渡治療，可以為肝再生或者肝移植爭取時間，延長患者生存期，具有良好的應用前景。生物人工肝聯合肝移植的新模式，可以為肝衰竭患者帶來福音。

肝功能衰竭； 肝移植； 肝， 人工； 治療

多種原因導致的肝細胞大范圍壞死，機體代謝失衡，一系列有毒物質的堆積，是肝衰竭的主要特征，這一過程又進一步促進肝損傷，破壞肝臟的再生系統，形成惡性循環[1]。依據組織病理以及病情發展，《肝衰竭診治指南(2012年版)》[2]將肝衰竭分為四大類：急性肝衰竭(ALF)、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭以及慢性肝衰竭。靶向藥物的缺乏和有限的治療手段，使得肝衰竭治療較為困難，早診斷、早治療是重要的治療原則。目前治療手段主要有4種：內科治療、細胞移植、肝移植和人工肝支持治療。內科治療效果并不理想，細胞移植停留于實驗室階段，肝移植雖然是最有效的手段，但是由于供肝嚴重匱乏、肝衰竭病情危重等不到供肝以及昂貴的手術費用，導致其應用范圍十分有限。因此，人工肝作為肝移植過渡的支持治療，是當下肝衰竭治療的重要手段，人工肝可以改善機體內環境，廣泛應用于肝功能不全、肝衰竭等肝臟相關疾病的輔助治療。生物人工肝(bioartificial liver,BAL)具有肝細胞的生物學功能，是臨床應用人工肝的發展方向。本文就肝衰竭現有的治療手段進行闡述，并對BAL和肝移植這一肝衰竭治療新模式展開深入討論。

1 內科綜合治療

內科治療的主要方法有：對肝臟的保護和再生治療、對微循環改善的治療、對機體免疫調節的治療、重癥監護與支持治療和防治并發癥等。

1.1 重癥監護與支持治療

1.1.1 重癥監護 2005年美國肝病學會發布的有關ALF處理指南，為廣大非重癥監護專業人員提供了處置ALF的重要規范。肝衰竭患者需采取重癥監護治療，對患者的生命體征進行監護，肝、腎功能等實施監測，使機體內環境維持穩態，血流動力學保持穩定，保護各臟器，防治并發癥。患者需臥床靜養，減輕肝臟負荷，與外界實施隔離，防止感染。

1.1.2 支持治療 當患者出現代謝異常，肝衰竭進一步加重時，對患者實施營養評估，進行必要的個體化營養干預措施，從而改善營養失衡的狀況，降低肝功能指標，支持治療是內科綜合治療中較為重要的措施。

1.2 針對病因的治療

1.2.1 抗病毒治療 重型肝炎肝衰竭大多是由HBV感染引起的，并且有不同程度的病毒復制，盡早行抗病毒治療，抑制病毒復制產生的免疫應答，從而阻止病程進展，改善肝衰竭狀態。國內外指南[2-3]均表明，HBsAg或HBV DNA陽性的急性、亞急性肝衰竭患者，建議盡早使用恩替卡韋、替諾福韋酯等抗病毒藥物治療。

1.2.2 藥物性肝衰竭治療 對于藥物性肝衰竭患者，立即停用可疑的致肝損傷的藥品，避免再次使用。在成人的急性和亞急性藥物性肝損傷早期，及時使用N-乙酰半胱氨酸，該藥物可清除多種自由基。注意控制N-乙酰半胱氨酸的給藥速度，防止產生不良反應[4]。

1.3 調節免疫的治療 在肝衰竭早期，機體炎癥反應亢進，全身免疫應答較為活躍；在中晚期，免疫系統麻痹，機體的防御能力較差。免疫調控必須依據不同的時間段采取不同的措施，從而糾正免疫失衡，減緩肝損傷。免疫調節中糖皮質激素的應用可以減輕非病毒感染性肝衰竭病死率，但對HBV所致慢加急性肝衰竭患者的應用存在一定爭議。早期HBV相關的肝衰竭，如果病情發展較快，且沒有慢性化體征、繼發感染及出血者，根據病情需要可適當短期應用激素，但具體用藥方法尚無循證學依據。胸腺肽α1具有獨特的雙向免疫調節能力，不僅可以增強機體對病毒的免疫，還能降低多種炎性因子的表達，臨床上也有應用[5]。目前，在動物實驗方面，免疫調節治療展現了良好前景，但臨床應用仍需進一步驗證其療效以及安全性。

1.4 并發癥防治 繼發感染、肝性腦病、消化道出血、肝腎綜合征等是肝衰竭較為嚴重的并發癥，肝衰竭的病死率隨并發癥增多而升高，發生3種或3種以上并發癥患者的病死率高達98.2%。因此，加強多學科之間的交流與合作，多學科共同管理肝衰竭患者，有利于改善肝衰竭預后，降低病死率[6]。

雖經長期的探索及努力，肝衰竭內科綜合治療依然未取得實質性的突破，肝衰竭患者的病死率仍高達70%以上，目前應用藥物的療效仍需要臨床試驗的確認，內科綜合治療方案有待進一步優化。

2 細胞移植治療

移植治療的細胞包括肝細胞、造血干細胞、間充質干細胞(mesenchymal stem cell，MSC)、誘導多能干細胞等[7]。由于肝細胞有倫理學問題，誘導多能干細胞有致瘤的可能，故限制了其臨床應用，而MSC因其取材簡單、培養方便、來源廣泛、增殖力強等優點，成為目前研究較多的移植細胞。并且MSC具有自我更新、增殖和多向分化的能力，被認為是優質的移植細胞來源。起初大多學者認為MSC治療肝衰竭的機制是募集至損傷部位，并且分化為類肝樣細胞，發揮肝臟保護作用。但目前大量研究[8]證實，MSC主要是通過分泌細胞因子或者是細胞間接觸來發揮保護作用，因為在肝臟中只檢測到極少量的移植MSC。MSC發揮肝臟保護作用的機制包括以下幾個方面。

2.1 抗炎/免疫調節 研究[9-10]發現，MSC可以調節免疫細胞，從而增加機體的抗炎能力。MSC的調節能力主要通過分泌細胞因子、細胞間接觸、抑制促炎因子的產生、上調抗炎因子來實現，這些細胞因子在減輕肝損傷中發揮至關重要的作用。

2.2 抗凋亡 肝細胞凋亡壞死是肝衰竭的重要特點[9]，MSC可以分泌大量抗凋亡因子(血管內皮生長因子、肝細胞生長因子、轉化生長因子α、成纖維細胞生長因子2)。目前，諸多動物實驗顯示，移植MSC治療后，反應肝臟凋亡水平的指標降低，而抗凋亡指標升高。主要表現為，抗凋亡蛋白Bcl-2在MSC移植后表達水平顯著上升，促凋亡蛋白Bax表達明顯下降，caspase-3活性降低，說明肝臟功能得到了改善[10-11]。

2.3 抗氧化 氧化應激在肝衰竭的早期炎癥中具有重要作用，氧化應激產生的過氧化物離子、氮氧化物、過氧化氫、丙二醛等物質，可以損傷DNA、促進細胞凋亡/死亡和器官損傷，進一步加重肝損傷[12-13]。研究[14]顯示MSC可以通過分泌細胞因子，如血紅素加氧酶1和生長刺激因子來產生抗氧化作用，MSC在肝損傷后可以控制氧化應激水平。

雖然近些年肝衰竭的細胞移植治療在動物實驗方面進行了大量研究，但將其應用于臨床仍要進一步論證。MSC相較于其他移植的細胞有一定的應用優勢，但MSC的具體治療機制尚未闡明。雖然目前MSC顯示出良好的治療效果，但尚未達到臨床應用水平。MSC尚缺乏較為完整的細胞擴增、安全評價體系。

3 肝移植治療

我國肝衰竭診治指南[2]推薦經積極內科和人工肝治療后，肝細胞再生依然困難、無法自我恢復的中、晚期肝衰竭患者選擇同種異體原位肝移植。自20世紀60年代Starzl首次在臨床應用肝移植以來，肝移植是近半個世紀治療肝衰竭公認的最有效的方法。中國的肝移植事業取得了令人矚目的成績，并且走向國際，多次為東南亞地區的肝移植提供指導。我國目前肝移植的常規術式分為兩種：經典肝移植(即原位肝移植)和背馱式肝移植。“背馱式肝移植”又稱保留供肝肝后下腔靜脈的原位肝移植，在切除受體病肝時保留其肝后下腔靜脈，將供肝肝上下腔靜脈與受體下腔靜脈以一定方式吻合，形似受體下腔靜脈背供肝而得名。1996年筆者受吳孟超院士邀請，在華東地區率先成功地完成了具有國際先進水平的背馱式肝臟原位移植，之后又在江蘇省內完成了3例背馱式肝移植，患者至今健在。

鑒于目前肝源供不應求，擴大供肝的來源成了最主要的問題。劈離式肝移植由Pichelmayr和Bismuth提出，是基于肝臟Couinaud功能性分段理論，將完整的尸體供肝分割成2個或2個以上的解剖功能單位，分別移植給不同受者，從而能夠擴大供體來源。劈離式肝移植對手術技術要求十分嚴格，并且只有一部分肝臟適合，因此術前必須進行嚴格評估。隨著活體肝移植技術的應用，在一定程度上緩解了肝源的需求問題。但是相對于全肝移植，其更加復雜，更加具體。活體肝移植需要準確的供體評估、精準的手術技術、科學的圍手術期管理和完善的術后隨訪。而且活體肝移植的術后并發癥，如小肝綜合征、膽道、血管并發癥等仍然不能避免。

1985年，法國學者較早報道了ABO血型不相容肝移植，此后在國際上廣泛開展，挽救更多終末期肝病患者。但這種肝移植僅僅是緊急情況下實施的，并且相較于正常肝移植術后并發癥較多，容易導致移植排斥。梁廷波等[15]于2006年探討了8例ABO血型不相容肝移植，發現預后不佳, 圍手術期病死率高，認為僅適用于無法及時獲得合適供肝的急診肝移植。張瑋曄等[16]認為門靜脈血流復通前行脾臟切除術，應用巴利昔單抗+他克莫司+霉酚酸酯+皮質激素的四聯免疫抑制方案，術后靜脈應用前列地爾的治療方案，對于部分ABO血型不合肝移植患者可取得較好療效。沈中陽等[17]認為手術技術的成熟和免疫抑制劑的合理使用，可以有效控制術后排斥反應的發生，但由于術后感染發生率較高，采用ABO血型不相容供肝時仍需謹慎。本院于2006年在江蘇省內開展首例跨血型肝移植，目前共完成12例跨血型肝移植，無排斥反應發生，且1年生存率達到100%。2002年研究[18]報道了首例腹腔鏡活體供肝切取術，腹腔鏡操作復雜，但可以放大手術視野，減少術后切口疼痛，這一成果顯示微創技術也可以在活體供肝切取中應用。機器人技術近幾年也開始應用于活體供肝切取。目前邊緣供肝也成為了擴大供肝來源的一種方式，常見邊緣供肝有脂肪變性肝臟、HBsAg陽性肝臟、>60歲的高齡供者捐獻的肝臟、冷缺血時間超過14 h的肝臟等，這在極大程度上緩解了肝源短缺的問題。

近年來，移植手術、抗排斥藥物、術后抗病毒治療和預防腫瘤復發等均有重大學術進展。移植后為了避免器官排斥需要使用免疫抑制劑，巴利昔單抗(舒萊)是一種IL-2受體拮抗劑，它可以徹底抑制細胞免疫反應中由IL-2介導的關鍵性信號通路，從而達到抗免疫排斥的作用，是目前臨床應用較多的抗排斥藥。乙型肝炎患者肝移植術后預防乙型肝炎復發，抗病毒治療必不可少：術前口服抗病毒藥物，盡量降低病毒載量；術中無肝期給予大劑量乙型肝炎免疫球蛋白，中和循環中的HBsAg，并封閉肝細胞表面的抗原受體，避免肝細胞受侵襲；術后采取1 ～ 2種抗病毒藥物長期治療，目前采用最多的抗病毒藥物是恩替卡韋。

肝移植供體匱乏是嚴重制約肝衰竭治療的瓶頸。大量肝衰竭患者在等待肝移植的過程中不幸死亡。如何延長肝衰竭患者等待時間，使更多患者能夠有機會接受肝移植手術是肝衰竭治療領域長久的熱點之一。

4 人工肝支持治療

人工肝起源于20世紀50年代，模擬人工腎臟透析的方式，改善肝衰竭患者的肝、腎功能及肝性腦病的癥狀，維持患者生命，延長患者等待供肝的時間，為患者向肝移植過渡起到了橋梁作用。人工肝目前主要分成三大類：(1)非生物人工肝：通過透析、過濾、吸附及血漿置換等方式，主要清除患者血液中毒性物質的反應裝置；(2)BAL：以人工培養的細胞為基礎構建的體外生物反應裝置；(3)組合生物人工肝：由部分生物及非生物共同組建成的反應裝置。組合生物人工肝雖然有一定的解毒功能，但其缺乏合成、分泌和調節的能力，臨床應用顯示，患者的生存時間并未得到顯著的提高[19]。BAL不僅有非生物人工肝的清除毒素的作用，還具備肝細胞類似的代謝、合成功能。BAL的3種關鍵因素有細胞來源、細胞培養方式及生物反應器，目前對其研究取得一定的進展。

4.1 細胞來源 理想的細胞應具有以下特點：(1)來源廣泛、易獲取、易增殖；(2)盡可能最大限度地與人肝細胞的功能相似；(3)具有較高的生物安全性，避免病毒感染、免疫排斥等風險。現有的BAL系統中多采用原代人肝或豬肝細胞作為其核心細胞材料。目前可獲取的原代人肝細胞大多來源于廢棄的移植供肝，但其肝細胞有一定的損害，功能不一定滿足BAL的標準。雖然豬肝細胞與人肝細胞在生理功能方面比較類似，但豬肝細胞作為異種來源細胞，具有病毒感染和免疫排斥的風險[20]。筆者前期對豬源性BAL的免疫安全性[21]、病毒學安全性[22-23]進行了詳細研究，并在國際上首次系統制訂了BAL療效、病毒和免疫安全性評估體系。

相比于人肝細胞體外擴增較困難、存活時間短等缺陷，腫瘤源性肝細胞株具有無限增殖的優勢[24]。但目前腫瘤源性肝細胞株在臨床仍限制其應用，關鍵是其有難以避免的致瘤風險。永生化肝細胞株是腫瘤來源細胞的替代品，使細胞實現無限分裂和增殖。永生化肝細胞株來源廣泛，有較少的并發癥，但其肝功能表達不完整，而且還有致癌和病毒感染的可能，故目前該技術仍處于基礎研究階段，尚未進入臨床試驗[25-26]。

干細胞的體外擴增能力較強，但其臨床應用必須要分化為肝細胞[27]。目前的研究條件不能體外實施干細胞大規模擴增以及對其進行誘導分化，因此獲取干細胞臨床級的數量、維持干細胞分化后的生物穩定性是一個有待解決的難題[27-28]。筆者研究[29]發現豬肝細胞與骨髓MSC按2∶1比例接種三維共培養至第2天可最大程度維持肝細胞形態與功能。進一步觀察發現多個肝細胞聚集形成三維球形細胞團黏附于MSC周圍，在異質細胞間出現了細胞連接，實現了同質和異質細胞間功能接觸，初步解決了脫離間質細胞微環境后的肝細胞體外培養功能較差的問題[30]。然而，目前肝細胞聯合干細胞共培養體系BAL的臨床試驗正在進行中，其效果仍有待進一步臨床實踐的驗證。

基于以上問題，中國科學院惠立建教授通過干細胞誘導技術，將人源成纖維細胞誘導分化為功能良好且能夠持續分化的人類誘導肝樣細胞，不僅避開了道德倫理問題，而且再分化操作更加簡單、時間耗費更短，也避開了異種細胞的免疫風險。人類誘導肝樣細胞表達成熟肝特異性基因ALB、AAT并具有成熟肝臟的功能。筆者與惠教授合作構建了以人類誘導肝樣細胞為種子細胞的BAL，臨床前研究[31-32]證實人類誘導肝樣細胞-BAL可以顯著提升ALF小型豬的存活率、改善肝功能、減輕肝損傷。目前該技術已開始進行初步臨床治療，相信其具有較為光明的前景。

4.2 生物反應器 為BAL核心之一，其作用是盡可能的模擬人體的生長微環境，使得細胞的功能得到維持。早期的BAL采用大動物的整體肝臟，將大血管與人體血管連接形成血流回路，但該方法操作極其繁瑣，更重要的是安全性缺乏保障。因此，開發一個能有效改善細胞的生存環境的生物反應器，是目前BAL的主要研究方向。

在細胞反應器內的培養細胞方式是決定BAL能否成功的關鍵因素。傳統單層貼壁培養方式無法滿足臨床級大規模細胞培養要求。三維培養可以模擬肝細胞的在體排布，節約空間，使生物反應器體積得到優化。多層平板生物反應器目前研究廣泛，該反應器可以將培養液由中心向四周輻射，能夠與細胞進行廣泛接觸，從而實現了細胞與培養液之間的物質交換[33]。筆者從支架材料入手，引入殼聚糖納米纖維支架材料。它不僅具有良好的生物相容性，還能從拓撲結構上模擬肝細胞在體微環境，促進肝細胞黏附；同時通過對殼聚糖納米材料的半乳糖接枝，使其與肝細胞表面的去唾液酸糖蛋白受體特異性結合，從生化結構上模擬肝細胞的體內環境，促使肝細胞聚集生長，提高其活性和功能[34]。基于殼聚糖納米材料的多層平板型生物反應器初步解決了反應器中肝細胞易脫落及功能不能長期維持的難題，為BAL生物反應器的研發提出了新的思路。

此外，培養液及氧供分配是影響反應器內細胞活力及功能的另一個重要因素。筆者采用在培養液中加入紅細胞的辦法，明顯改善了反應器中肝細胞的氧供情況，提高了反應器中細胞的葡萄糖代謝及各種肝特異功能的表達，是一種簡便易行的解決反應器氧供問題的手段[35]。

筆者自1999年以來一直致力于BAL的研究，通過不斷總結經驗，在骨髓MSC與肝細胞聯合培養和乳糖酰基殼聚糖納米材料為基礎構建鼓樓醫院第二代BAL方面獲得重大突破。目前，該BAL通過臨床研究，完成38例(48例次)ALF患者的BAL治療，根據中華傳染病與寄生蟲病學會人工肝學組指定的療效標準判定：臨床治愈9例，治愈好轉34例，療效處于國際領先(好轉率89.5%，優于傳統治療的25%)，治療后無1例發生過敏反應、排斥反應及病毒感染[36]。2011年，承接中科院先導專項干細胞與再生醫學研究，與中科院合作共同研發了以人類誘導肝樣細胞和自主知識產權的多層平板式生物反應器為核心的鼓樓醫院第三代BAL，并于2016年初完成動物實驗，結果顯示小型豬耐受性良好，未出現嚴重不良事件，運輸、治療中細胞活性保持良好，治療組生存時間延長。目前該BAL已經通過南京鼓樓醫院倫理委員會批準，下一步將進入Ⅰ期臨床試驗階段。

在研發BAL的同時，筆者還在國內率先提出了BAL聯合肝移植治療肝衰竭的新模式，并在前期的臨床工作及研究中獲得了良好的效果。潘辰等[37]分析8例BAL聯合肝移植治療肝衰竭的患者，發現在肝移植前行人工肝治療，能夠較好地糾正內環境紊亂，使患者安全度過待肝期，并增加肝移植受者的數量及提高成功率。姜濤等[38]認為肝移植加人工肝支持療法是治療急、慢性肝衰竭的有效方法。

5 結語

綜上所述，肝衰竭的治療仍然是目前國際醫學界的難題，任何的單一治療方案均不能達到滿意效果。多學科多方案的治療組合不失為有效的治療對策，特別是BAL聯合肝移植的治療模式有望為肝衰竭患者帶來福音。

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引證本文：DING YT. Bioartificial liver and liver transplantation: new modalities for the treatment of liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1693-1698. (in Chinese) 丁義濤. 生物人工肝和肝移植： 肝衰竭治療新模式[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1693-1698.

(本文編輯：王 瑩)

Bioartificialliverandlivertransplantation:newmodalitiesforthetreatmentofliverfailure

DINGYitao.

(DepartmentofHepatobiliarySurgery,AffiliatedDrumTowerHospitalofNanjingUniversityMedicalSchool,Nanjing210008,China)

The main features of liver failure are extensive necrosis of hepatocytes, rapid disease progression, and poor prognosis, and at present, there are no effective drugs and methods for the treatment of liver failure. This article summarizes four treatment methods for liver failure, i.e., medical treatment, cell transplantation, liver transplantation, and artificial liver support therapy, and elaborates on the existing treatment methods. The current medical treatment regimen should be optimized; cell transplantation has not been used in clinical practice; liver transplantation is the most effective method, but it is limited by donor liver shortage and high costs; artificial liver can effectively remove toxic substances in human body. Therefore, this article puts forward artificial liver as a transition for liver transplantation; artificial liver can buy time for liver regeneration or liver transplantation and prolong patients′ survival time and thus has a promising future. The new treatment modality of bioartificial liver combined with liver transplantation may bring good news to patients with liver failure.

liver failure； liver transplantation； liver, artificial； therapy

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.013

2017-05-22；

：2017-05-31。

丁義濤(1950-),男，主任醫師，教授，主要從事肝臟移植、生物人工肝及肝膽外科研究。

R575.3； R617

：A

：1001-5256(2017)09-1693-06