眼底新生血管疾病動物模型研究進展

林小波*，李 蓉，杜軍輝，于照祥，姚 楊，常偉平，石 蕊，李 靜，蔡天志

（1.西安醫學院第一附屬醫院，陜西 西安 710077；2.西安市第九醫院，陜西 西安 710054；3.陜西省人民

醫院，陜西 西安 710068）

眼底新生血管疾病動物模型研究進展

林小波1*，李 蓉1，杜軍輝2，于照祥1，姚 楊1，常偉平1，石 蕊3，李 靜3，蔡天志1

（1.西安醫學院第一附屬醫院，陜西 西安 710077；2.西安市第九醫院，陜西 西安 710054；3.陜西省人民

醫院，陜西 西安 710068）

眼底新生血管生成是許多眼部疾病的共同病理特征，同時是誘發患者視功能損傷的危險因素。在眼底新生血管研究中，動物模型的建立是研究基礎。本次研究中，出于對眼底新生血管動物模型建立與研究進展進行了解的目的，從多角度進行了闡述。

視網膜新生血管；動物模型；研究進展

臨床上病理性新生血管的形成涉及到多種嚴重的對視力健康構成威脅的眼部疾病，其中包括老年性黃斑變性、視網膜中央靜脈阻塞、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜疾病等。這類疾病的病理共性為增殖性新生血管的生成[1]。眼內新生血管的形成會對眼部造成不可逆的損害，為致盲的主要危險因素。新生血管眼病的發生機制與血管內皮生長因子等促血管細胞因子有關。目前臨床上缺乏治療這一類疾病的手段。在研究過程中，成功的動物模型是研究的基礎[2]。本文從脈絡膜新生血管（CNV）模型、早產兒視網膜病變模型、糖尿病視網膜病變模型、視網膜靜脈阻塞動物模型幾個方面展開綜述。

1 脈絡膜新生血管動物模型

1.1 激光誘導CNV模型

血管生成屬于動態平衡過程，會受到血管生成因子、血管抑制因子的雙重調控，CNV的產生，有諸多細胞因子的參與，包括有血管內皮生長因子，堿性成纖維細胞生長因子，血小板衍化生長因子，由脈絡膜毛細血管內皮細胞、成纖維細胞、炎癥細胞產生[1]。激光對Bruch膜造成破壞后，使得細胞進入到視網膜色素上皮層以下，使血管生成因子與抑制因子之間的平衡被打破，促進血管生成因子的作用，形成CNV[2]。

1.2 手術誘導CNV模型

研究證實，CNV可以通過向視網膜下注射多種物質而誘導產生，視網膜下注射合成多肽、細胞以及含有VEGF基因的腺病毒載體最為常見。視網膜下腔注射VEGF基因腺病毒載體臨床應用較多。曾有學者在大鼠視網膜下注射表達含有鼠VEGF腺病毒載體，未排除由于視網膜下注射本身會對Bruch膜造成破壞，促進CNV生成的前提，采取熒光、病理檢查證實，CNV的發生率可達到80%左右[3]。

2 早產兒視網膜病變模型

國外曾有學者指出，小鼠的視網膜血管在出生后的2周內開始逐漸發育成熟，新生小鼠視網膜血管發育階段相當于人類胎兒孕4、5個月時的狀態，在小鼠出生后的第7天，視網膜血管發育與早產兒視網膜血管特征接近。通過高氧誘導新生小鼠視網膜，可以產生與人類早產兒視網膜病變相似的改變，同時會產生大量視網膜新生兒血管[3]。建立視網膜病變模型時，將出生后第七天C57BL/6小鼠放置在體積分數為75%的高氧環境中，死亡5天后，放置在普通空氣中繼續飼養5天，即造模成功。這一造模方法的操作十分簡單，并且造模成功率高，重復性良好，近幾年在視網膜新生血管研究中，被廣泛應用[4]。

3 糖尿病視網膜病變模型

增生性視網膜病變中，視網膜新生兒血管是主要表現。在糖尿病患者中，為視網膜病變的主要危險因素。糖尿病視網膜病變動物模型的建立，對糖尿病視網膜病變新生血管生成機制以及臨床治療方法進行探討為目前的研究熱點[5]。現階段，國內外對糖尿病動物模型建立的方法較多，自發遺傳性糖尿病大鼠屬于2型糖尿病動物模型，其主要優勢在于高血糖值溫、成模率高、血糖水平穩定、死亡率低、與臨床2型糖尿病病理損害具有較高的相似性，近幾年受到醫學研究者的青睞[6]。值得注意的是，由于模型動物的價格居高不下，從而使得普遍應用受到限制。現階段用于研究糖尿病視網膜病變以及并發癥的動物模型較多，其中以自發性糖尿病大鼠、STZ誘導的糖尿病視網膜大鼠模型應用最為廣泛[7]。

4 視網膜靜脈阻塞動物模型

臨床上，視網膜靜脈阻塞為一種僅次于糖尿病視網膜病變的誘發視力喪失的視網膜血管性病變。很長一段時間，視網膜靜脈阻塞的研究受到眼科學者的高度關注[8]。近幾年，有學者通過氬激光光凝、光動力誘導、血管結扎、冷凝、凝血酶靜脈滴注、玻璃體內注藥等方式誘導視網膜靜脈血管阻塞，從而達到誘發視網膜新生血管的目的。除此外，有學者采用病原微生物感染視網膜靜脈血管方式達到建模的目的[9]。曾有學者指出，實驗性視網膜靜脈阻塞性視網膜新生血管的發生多在建模之后的2周-3周之間發生[10]。另有學者指出，采取光動力、激光光凝方式造模，觀察期為28天，未觀察到視網膜新生兒血管的生成[11]。國外有學者采用有色家兔造模，造模方式為氬激光光動力誘導，激光照射后，兔眼的視網膜靜脈血流速度明顯減慢，2天后，可發現有86%的動物視網膜存在明顯缺血情況，經FFA顯示，大部分兔眼視網膜靜脈、動脈層流小時，1-3周之內，激光封閉點再通，部分甚至全部血管再生情況，但是血管的形態明顯異常，在3周后，未出現明顯改變[12-13]。

眼底新生血管的形成機制十分復雜，并且存在較大危害。在開展實驗研究的額過程中，需要依據研究的目的，對方便建立、適宜以及可控的動物模型進行選擇，同時應注意在合適的病理階段實施相關指標的檢測，從而保證實驗結果的準確性。在今后的研究中，應對此給予足夠的重視。

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ISSN.2095-8242.2017.054.10669.02

*通訊作者：林小波

本文編輯：趙小龍