糖皮質激素治療與重癥社區獲得性肺炎

張丹 張泓

糖皮質激素治療與重癥社區獲得性肺炎

張丹 張泓

社區獲得性肺炎(Community-acquired pneumonia,CAP)是臨床常見呼吸系統疾病，其發病率和死亡率高居感染性疾病榜首，占世界范圍內人類死亡的10大病因之一。雖然近年來抗生素和輔助治療手段的快速發展，肺炎的死亡率仍未見明顯下降，尤其是在重癥肺炎方面[1]。過度的炎癥級聯反應，氧化應激，免疫紊亂，多重耐藥菌的感染，多臟器功能不全等參與重癥肺炎的發生發展，早期和適當的抗生素治療、機械通氣，合理液體灌注以及營養支持等治療難以完全有效的改善預后，在抗感染治療的同時，臨床醫師需尋求其他輔助治療手段以期望于改善預后。糖皮質激素(Glucocorticoids,GCS)作為強有效的非特異性抗炎藥物應用于重癥肺炎的輔助治療一直得到廣大學者關注，但至今尚未得出一致結論。本文就GCS在重癥肺炎治療中的研究結果作一綜述。

一、GCS的作用機制

眾所周知，感染激活下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸，提高內源性皮質醇的生成，用于控制過度的炎癥反應。游離皮質醇以激素的活性形式起到促進抗炎蛋白表達，抑制炎性因子生成的作用。糖皮質激素藥物具有類似于內源性皮質醇的效果，其發揮抗炎活性主要通過以下機制：GCS與細胞內GCS受體-α的相互作用，由此產生GCS/GCS受體-α復合物，移動至細胞核，通過兩種不同的機制來發揮抗炎活性，機制一，稱為反式阻遏：GCS/GCS受體-α復合物募集組蛋白去乙酰化酶2，繼而激活炎癥基因復合物，反過來，即終止激活促炎性蛋白基因表達，如腫瘤壞死因子，白介素-8。機制二，稱為反式激活：即GCS/GCS受體-α復合物與靶基因啟動子區域上的糖皮質激素反應元件相結合，啟動各種抗炎蛋白的基因轉錄，如IL-10和IL-1受體拮抗劑[2]。其次通過膜相關受體和第二信使,主要包括一氧化氮合酶的活化，起到快速抗炎作用。

盡管有強大的抗炎作用，臨床上GCS作為治療手段往往被限制，主要由于以下幾點：副作用多，如糖尿病、二重感染、消化道出血以及骨質疏松癥等；GCS耐藥性的產生制約其療法；其次，重癥疾病過程中，HPA軸受抑制和腎上腺功能不全將導致GCS產物相對不足，出現危重癥相關性皮質醇缺乏(Critical illness—related corticosteroid insufficiency，CIRCI)，繼而擴大炎癥反應。有研究表明血清皮質醇濃度與CAP嚴重程度和死亡率相關，重癥CAP患者中幾乎近一半患者合并CIRCI，且額外GCS治療能使生存受益[3-4]。目前很少有研究表明腎上腺功能和肺炎嚴重程度之間的關系，將來值得進一步探討。

二、GCS在重癥肺炎治療中的輔助作用

GCS作為肺炎的輔助治療手段日益受到關注。多項研究用于評估GCS在肺炎治療中的價值，但均不能提供明確的效果，甚至出現相悖的結論，尚無統一定論。

1. 體外模型

在體外脂多糖致急性肺損傷模型中，研究顯示，甲潑尼龍能減輕脂多糖致肺組織損傷程度，降低血清和肺泡灌洗液中炎癥因子水平[5]。Sibil等建立機械通氣小豬銅綠假單胞菌肺炎模型，研究指出，GCS聯合抗生素組與安慰劑聯合抗生素組相比，細菌負荷低，肺組織損傷程度輕，表明GCS能夠降低細菌負荷和肺組織嚴重程度，在體外肺損傷模型中具有潛在有益效果[6]。

2. 薈萃分析

NIE等對9項隨機對照試驗的Meta分析提示GCS不能降低患者病死率,但在亞組分析中發現GCS使重癥肺炎患者生存獲益。同時發現，GCS增加高血糖的風險但不增加感染的風險和胃十二指腸出血風險[7]。最近薈萃分析包括13項隨機對照試驗，2005例CAP患者，結果表明，全身GCS治療可以減少機械通氣、阻止ARDS發展、降低至臨床穩定時間和住院時間，但死亡率未見明顯下降，有趣的是在重癥CAP亞組分析中，存在生存受益[8]，這與Marti 等研究結果基本一致[9]。然而最新的一項薈萃分析結果與上述研究不同，該薈萃分析包括九個隨機對照試驗(1667例患者)和六項隊列研究(4095例患者)，結果表明，糖皮質激素的使用與肺炎死亡率的顯著降低不相關 (RR 0.72；95% CI 0.43-1.21；證據等級低)，同時與重度CAP患者死亡率也不相關(RCT RR 0.72，95% CI 0.43-1.21，證據等級低；隊列研究RR 1 00，95% CI 0.86 - 1.17)。但是發現激素能降低ARDS發生率，住院時間，ICU住院時間，靜脈抗生素的使用時間以及至臨床穩定性時間，同時無明顯增加副作用[10]。可見GCS在重癥CAP治療中有潛在有益價值，但因證據水平低，仍需大樣本隨機對照試驗加以研究證實。

3. 臨床研究

一項針對重癥CAP患者前瞻性研究發現，GCS并不能使重癥患者生存受益[11]。丁薇等研究發現早期適量GCS治療重癥肺炎的療效顯著。研究對象為115例重癥肺炎患者，甲潑尼松龍組(靜脈應用40mg/d，連續5天)患者住院時間，費用，氣管插管率，死亡率均明顯低于對照組(P<0.05)，且不良事件(如二重感染，血糖升高，消化道出血，精神癥狀)發生率未見增加[12]。而Torres等進行的一項多中心，隨機雙盲對照研究，研究將120例重癥CAP患者隨機分為兩組，一組接受5天甲潑尼松龍治療(0.5mg/kg/12h)，另一組接受安慰劑，主要觀察指標是治療失敗(早期治療失敗：基于臨床情況惡化、仍需機械通氣治療及治療72h內死亡；晚期治療失敗：基于影像學進展，持續性呼吸衰竭、休克的發展，持續機械通氣，治療72h后死亡)。次要指標為醫院的死亡率，同時對不良事件也進行了評估。結果發現，激素組治療失敗及治療失敗風險率顯著下降，但兩者病死率無顯著差異，高血糖發生率亦無明顯差異[13]。隨后的研究卻得出不同的結果，在該研究中，Tagami等對2524例重癥CAP患者進行回顧性研究，激素組631例(靜脈滴注甲基強的松龍0.5-2.5mg/kg/d)，結果發現，與安慰劑組相比，激素能顯著降低28天死亡率[14]。可見，上述研究無明確統一答案，究其原因，可能與重癥肺炎的定義，采用的標準不同，選擇病人有偏差，觀察終點不同，病情的嚴重程度不同，炎癥反應水平以及在某些情況下，GCS用量不足(低或過分高)等有關。仍需大樣本，多中心，隨機對照研究評估其有效性，安全性和應用時機，劑量，療程等。

三、總結

關于GCS療效的證據研究顯示其能顯著改善全身炎癥反應，降低機械通氣、炎癥標志物水平，并降低死亡率。同時GCS能很大范圍上減少細胞因子的釋放，如對血漿IL-6水平、中性粒細胞計數、血清和肺泡灌洗液CRP水平。但因GCS不良反應和臨床結果未知，沒有足夠的證據建議GCS作為輔助治療，故臨床醫生應結合臨床表現，藥物劑量，給藥時間，免疫反應狀態等因素考慮GCS是否無效的，有效的，或有害。GCS推薦使用在重癥肺炎治療前，更好的了解GCS和免疫反應之間的相互作用是有必要的。我們認為未來的臨床研究必須考慮宿主的炎癥反應，免疫狀態，腎上腺功能以及與其他治療潛在的相互作用。作為臨床醫生，我們需要為病人提供最佳的GCS治療重癥CAP的方法，預防全身性糖皮質激素治療的危害。故將來仍需大樣本，臨床隨機盲法研究，進一步確定GCS在重癥肺炎治療中的可行性，最佳應用時機，給藥劑量，給藥途徑，副作用預防等。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.07.046

230032 安徽 合肥，安徽醫科大學第一附屬醫院急診醫學科

張泓,E-mail:zhanghong20070703@163.com

2016-11-22]