奧沙利鉑所致血小板減少癥作用機(jī)制的研究進(jìn)展

趙青芳，關(guān)露露，陳小兵

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450008)

奧沙利鉑是第3代鉑類(lèi)化療藥物，抗瘤譜廣、不良反應(yīng)輕是其主要特點(diǎn)。奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu和亞葉酸鈣方案，已成為早期大腸癌術(shù)后輔助化療標(biāo)準(zhǔn)方案和晚期大腸癌一線化療方案[1]。我們團(tuán)隊(duì)曾報(bào)道奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性發(fā)生率高達(dá)90%，是其劑量限制性毒性[2]。除了神經(jīng)毒性外，血小板減少也是奧沙利鉑的一個(gè)主要不良反應(yīng)，文獻(xiàn)[3]報(bào)道，其發(fā)生率約70%，其中3%～4%患者會(huì)出現(xiàn)重度血小板減少，導(dǎo)致出血，甚至危及生命。因此，深入了解奧沙利鉑所致血小板減少的機(jī)制，掌握其防治策略，有著重要臨床意義。基于此，本文就奧沙利鉑所致血小板減少癥作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 奧沙利鉑所致血小板減少癥的作用機(jī)制

目前研究[4-5]認(rèn)為，奧沙利鉑引起血小板減少癥與以下幾種作用機(jī)制有關(guān)：1)骨髓抑制：與其他鉑類(lèi)化合物相似，奧沙利鉑可引起輕至中度骨髓抑制，是奧沙利鉑所致血小板減少的主要機(jī)制，可能與其對(duì)巨核祖細(xì)胞的直接毒性有關(guān)，呈劑量相關(guān)性；2)脾隔離癥：Slade等[6]表明，應(yīng)用奧沙利鉑為基礎(chǔ)化療方案的患者可出現(xiàn)可逆的、劑量依賴性的脾大和肝竇損傷，與血小板減少有關(guān)。奧沙利鉑誘導(dǎo)正常肝臟竇周間隙纖維化和靜脈閉塞性損傷，導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓及其并發(fā)癥，包括食管或痔靜脈曲張與出血、腹水和伴有血小板減少的脾腫大。而脾臟體積的增加與奧沙利鉑累積用量、血小板減少程度相關(guān)；3)溶血-尿毒癥：奧沙利鉑引起的溶血性尿毒癥較罕見(jiàn)，機(jī)制并不十分明確，可能與以下2種原因有關(guān)[7]：a)抗體介導(dǎo)的血小板和紅細(xì)胞破壞;b)藥物誘導(dǎo)的血栓性血小板減少性紫癜引起的微血管病性溶血性貧血；4)免疫介導(dǎo)的血小板減少癥：其機(jī)制可能是由于奧沙利鉑作為半抗原吸附在血小板上，使表面糖蛋白抗原決定簇暴露，導(dǎo)致在致敏化合物存在的情況下，形成奧沙利鉑依賴性針對(duì)特定血小板膜的糖蛋白(GP)抗體，最常見(jiàn)的是GP Ⅱb/Ⅲa，其他包括GP Ⅰa/Ⅱa和GP Ib/IX抗體[8]，重復(fù)應(yīng)用奧沙利鉑很可能是免疫介導(dǎo)反應(yīng)的必要誘導(dǎo)條件，并維持該反應(yīng)，從而導(dǎo)致血小板減少[9]。

2 奧沙利鉑所致血小板減少癥的臨床表現(xiàn)

奧沙利鉑所致血小板減少癥的不同機(jī)制導(dǎo)致的不同臨床表現(xiàn) 見(jiàn)表1。

表1 奧沙利鉑所致血小板減少癥的不同臨床表現(xiàn)

3 奧沙利鉑所致血小板減少癥的診斷與防治

3.1 骨髓抑制引起血小板減少 據(jù)Woo等[10]報(bào)道，其發(fā)生率大約45%～77%。通常在應(yīng)用奧沙利鉑10 d后出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)<75×109·L-1，癥狀性血小板減少(如瘀點(diǎn)、紫癜、黏膜出血(如牙齦出血或鼻出血))較罕見(jiàn)?；颊哐Ｒ?guī)通常顯示伴隨性貧血和中性粒細(xì)胞減少，如出現(xiàn)獨(dú)立的血小板減少，可考慮奧沙利鉑相關(guān)性血小板減少癥其他原因所致。懷疑腫瘤浸潤(rùn)或血液系統(tǒng)惡性腫瘤時(shí)進(jìn)行骨髓穿刺時(shí)，可呈現(xiàn)所有前體血細(xì)胞數(shù)目減少，包括巨核祖細(xì)胞。臨床研究[4]表明，骨髓抑制引起的血小板減少，大多數(shù)患者不需要特殊治療，血小板計(jì)數(shù)多在下次化療前可快速恢復(fù)。如果未達(dá)到安全的血小板計(jì)數(shù)(75 ×109·L-1)，需延遲化療。在血小板極低導(dǎo)致出血時(shí)，可給予輸注血小板治療。目前一個(gè)令人關(guān)注的領(lǐng)域即用于初級(jí)或二級(jí)預(yù)防的促血小板生長(zhǎng)因子。在臨床研究中，應(yīng)用白介素-11在一定程度上降低血小板減少的程度，但這種藥物的使用受其治療窗的限制。此外，重組人白細(xì)胞介素-11、重組人血小板生成素也可減輕化療后血小板下降程度并縮短血小板減少的持續(xù)時(shí)間[11]。3.2 脾隔離癥引起血小板減少 脾隔離癥所致血小板減少，通常伴有門(mén)脈高壓和脾腫大。其血小板減少的程度較輕，但持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。研究[4]顯示平均血小板計(jì)數(shù)為81×109·L-1，患者很少出現(xiàn)出血癥狀。23%的患者在化療完成后1 a內(nèi)持續(xù)出現(xiàn)血小板減少，奧沙利鉑停藥2～3 a后血小板計(jì)數(shù)可逐漸接近基線水平。有學(xué)者建議[12]，采用貝伐單抗聯(lián)合方案可能會(huì)減少這種并發(fā)癥的發(fā)生。Luz等[13]認(rèn)為，部分脾栓塞術(shù)(partial splenic embolization，PSE)可能是一種快速且有效的增加血小板數(shù)目的手段。然而，應(yīng)仔細(xì)考慮PSE指征，因?yàn)檫@些患者的血小板功能通常是正常的，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)> 75×109·L-1時(shí)不應(yīng)使用。PSE術(shù)后可能發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，包括脾膿腫、急性胰腺炎，急性胃黏膜損傷和栓塞后綜合征。此外，由于肝竇損傷可引起門(mén)脈高壓，應(yīng)早期篩查門(mén)脈高壓的臨床表現(xiàn)并進(jìn)行干預(yù)，包括通過(guò)內(nèi)鏡檢查食管靜脈曲張。如果出現(xiàn)急性靜脈曲張出血，可以考慮停止使用奧沙利鉑。

3.3 溶血尿毒癥引起血小板減少 臨床上十分罕見(jiàn)。由于5-Fu和亞葉酸可以增加絲裂霉素C誘導(dǎo)的溶血尿毒綜合癥(hemolytic-uremic syndrome，HUS)的發(fā)病率，Dahabreh等[7]提出在奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu、亞葉酸方案中，這種協(xié)同效應(yīng)不能完全排除。HUS所致血小板減少，通常表現(xiàn)為溶血和血小板減少同時(shí)發(fā)生，伴有急性腎功能衰竭。目前文獻(xiàn)[7]表明，這種情況下患者乳酸脫氫酶和間接膽紅素水平升高，結(jié)合珠蛋白濃度下降。奧沙利鉑相關(guān)HUS的治療仍存在爭(zhēng)議，目前主要治療包括立即停止使用奧沙利鉑，同時(shí)監(jiān)測(cè)靜脈輸液量，給予袢利尿劑、大劑量糖皮質(zhì)激素和新鮮冰凍血漿輸注，可在一定程度上緩解癥狀。

3.4 免疫誘導(dǎo)血小板減少 奧沙利鉑誘導(dǎo)的免疫性血小板減少癥(oxaliplatin-induced immune thrombocytopenia,OIIT)發(fā)生率較低，容易忽視。研究[14-15]表明，女性和長(zhǎng)時(shí)間暴露在奧沙利鉑中是發(fā)生OIIT的主要危險(xiǎn)因素。此外，研究[15]表明，奧沙利鉑所致血小板減少癥出現(xiàn)的平均年齡為59.8歲，平均用藥周期數(shù)為17.3個(gè)。而大多數(shù)OIIT出現(xiàn)在化療10個(gè)周期后，一般在給藥后1～2 d內(nèi)出現(xiàn)血小板急劇減少，起病時(shí)伴有各種癥狀如寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、腹部或背部疼痛、惡心、頭暈、支氣管痙攣和精神狀態(tài)的改變[16]。對(duì)急性血小板減少患者，可以通過(guò)檢測(cè)血清中的奧沙利鉑依賴性IgG抗體來(lái)確定是否存在OIIT[17]。通常，過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生先于血小板減少癥，可通過(guò)預(yù)先出現(xiàn)的過(guò)敏反應(yīng)癥狀，來(lái)判斷并預(yù)防奧沙利鉑相關(guān)免疫性血小板減少癥的發(fā)生。由于其發(fā)生機(jī)制并不十分清楚，目前沒(méi)有具體有效的治療策略。有關(guān)使用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物治療的病例報(bào)道較少[18]，目前證據(jù)不足，但從理論上來(lái)講，這種療法是合理的，因?yàn)榇朔N機(jī)制與針對(duì)GP Ⅱb/Ⅲa受體復(fù)合物的奧沙利鉑依賴性抗體的形成有關(guān)[4]。研究[19]表明，奧沙利鉑依賴性IgG抗體難以用血漿置換法去除。此外，在有臨床出血的情況下，血小板輸注有助于血小板數(shù)量的恢復(fù)，但其不是最好的選擇，因?yàn)橹灰幬锉Ａ粼诨颊叩难褐校斪⒀“逋ǔＲ矊⒈谎h(huán)中的奧沙利鉑依賴性IgG抗體破壞和去除[20]。Suh等[5]認(rèn)為，靜脈注射免疫球蛋白可能有一定的支持治療作用。

4 小結(jié)與展望

總之，識(shí)別奧沙利鉑所致血小板減少癥的不同作用機(jī)制可以幫助臨床醫(yī)生及時(shí)作出正確的判斷，尤其是對(duì)于使用奧沙利鉑超過(guò)10次的女性患者，應(yīng)及時(shí)考慮到出現(xiàn)奧沙利鉑相關(guān)免疫性血小板減少的可能。在臨床實(shí)踐中尋找特異性抗體有時(shí)難以實(shí)現(xiàn)，但應(yīng)及時(shí)評(píng)估患者，并排除血小板減少癥的其他原因。早期識(shí)別奧沙利鉑引起血小板減少的不同機(jī)制，采取正確的干預(yù)措施。

[1] HENAINE AM，CHAHINE G，SALAMEH P，et al．Management of metastatic colorectal cancer:current treatments and new therapies[J]．J Med Liban，2015，63(4):218-227．

[2] 陳小兵，呂慧芳，羅素霞,等.奧沙利鉑神經(jīng)毒性機(jī)制及防治研究進(jìn)展[J]．中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2012，2(3)：38-40．

[3] WU Y，ARAVIND S，RANGANATHAN G，et al．Anemia and thrombocytopenia in patients undergoing chemotherapy for solid tumors：a descriptive study of a large outpatient oncology practice database，2000-2007[J]．Clin Ther，2009，31：2416-2432．

[4] ERDEM GU,DOGAN M,DEMIRCI NS,et al.Oxaliplatin-induced acute thrombocytopenia[J].J Cancer Res Ther,2016,12(2):509-514.

[5] SUH SE，JANG MJ，CHONG SY，et al．A case of oxaliplatin-induced immune-mediated thrombocytopenia[J]．Blood Res，2014，49(1)：61-64．

[6] SLADE JH，ALATTAR ML，F(xiàn)OGELMAN DR，et al．Portal hypertension associated with oxaliplatin administration:clinical manifestations of hepatic sinusoidal injury[J]．Clin Colorectal Cancer，2009，8(4)：225-230．

[7] DAHABREH I，TSOUTSOS G，TSELIGAS D，et al．Hemolytic uremic syndrome following the infusion of oxaliplatin:case report[J]．BMC Clinical Pharmacology，2006，6(1)：5．

[8] MITTAL K，MCNAMARA MJ，CURTIS BR，et al．Antiplatelet antibodies in oxaliplatin-induced immune thrombocytopenia[J]．JRSM Open，2014，5(6)：1-3．

[9] PIETRANTONIO F，DI BM，BUZZONI R，et al．Acute immune-mediated thrombocytopenia due to oxaliplatin administration：a case report[J]．Tumori，2010，96(1)：154-156．

[10]WOO HS，LEE KH，YOON PH，et al．Oxaliplatin-induced immune-mediated thrombocytopenia：A case report[J]．Cancer Res Treat，2014，47(4)：949-953．

[11]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專(zhuān)業(yè)委員會(huì)．腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2014版)[J]．中華腫瘤雜志，2014，36(11)：876-879．

[12]OVERMAN MJ，MARU DM，CHARNSANGAVEJ C，et al．Oxaliplatin-mediated increase in spleen size as a biomarker for the development of hepatic sinusoidal injury[J]．J Clin Oncol，2010，28(15)：2549-2555．

[13]LUZ JH，LUZ PM，MARCHIORI E，et al．Partial splenic embolization to permit continuation of systemic chemotherapy[J]．Cancer Med，2016，5(10)：2715-2720．

[14]OHTA S，CHO Y，OSHIMA S，et al．Oxaliplatin-induced acute-onset thrombocytopenia and hemorrhage：Case report and review of the literature[J]．Oncol Lett，2012，3(6)：1297-1300．

[15]SUZUKI K，ODA H，SUGAWARA Y，et al．Oxaliplatin-induced acute thrombocytopenia：a case report and review of the literature[J]．Intern Med，2013，52(5)：611-615．

[16]FORCELLO NP,KHUBCHANDANI S,PATEL SJ,et al.Oxaliplatin-induced immune-mediated cytopenias:a case report and literature review[J].J Oncol Pharm Pract,2015,21(2):148-156.

[17]CURTIS BR，KALISZEWSKI J，MARQUES MB，et al．Immune-mediated thrombocytopenia resulting from sensitivity to oxaliplatin[J]．Am J Hematol，2006，81(3)：193-198．

[18]PHULL P，QUILLEN K，HARTSHORN KL．Acute oxaliplatin-induced hemolytic anemia，thrombocytopenia and renal failure：case report and a literature review[J]．Clin Colorectal Cancer,2016．[Epub ahead of print]

[19]WARKENTIN TE,SHEPPARD JA,CHU FV,et al.Plasma exchange to remove HIT antibodies:dissociation between enzyme-immunoassay and platelet activation test reactivities[J].Blood,2015，125(1):195-198.

[20]SCHADE H,DAVIS L,KABOS P.Middle-Aged Man With Acute Thrombocytopenia Subsequent to Fluorouracil and Oxaliplatin Chemotherapy for Colorectal Cancer[J].Oncology,2016,30(11)：992-1001.