伴有急性腦梗死的特發性基底節鈣化的臨床和分子遺傳學特點(附1家系報告)

杜愛玲，李海燕，張留莎，張帆，費鵬歌，韓永凱

·論著·

伴有急性腦梗死的特發性基底節鈣化的臨床和分子遺傳學特點(附1家系報告)

杜愛玲，李海燕，張留莎，張帆，費鵬歌，韓永凱

目的 探討伴有急性腦梗死的特發性基底節鈣化(IBGC)的臨床和分子遺傳學特點。方法 對1例伴有急性腦梗死的IBGC及其家系的臨床資料進行回顧性分析。結果 該家系共3代，患者9例。先證者主要表現為左側肢體癱瘓，頭顱CT提示雙側基底節鈣化，頭顱MRI提示右側基底節急性腦梗死。目前為止，其余患者除面部色素沉著外無明顯臨床癥狀。所有患者均存在雙側基底節鈣化。所有患者染色體核型分析及EEG正常。SLC20A2基因分析未發現致病性突變。結論 IBGC除了具有典型的頭顱影像學特點，可伴有皮膚色素沉著、腦梗死。常見IBGC的致病基因SLC20A2基因可能不是該家系的致病基因。

特發性基底節鈣化；腦梗死；影像學；SLC20A2基因

特發性基底節鈣化(IBGC)是一種以顱內對稱性鈣化為特征的神經系統變性疾病，臨床主要表現為智能下降、癲癇發作及錐體外系癥狀，可伴有精神異常及錐體系癥狀。家族性IBGC呈常染色體顯性遺傳，1930年由Fahr等[1]進行了系統描述，又稱Fahr病?，F已發現SLC20A2、PDGFRB、PDGFB及XPR1基因突變可導致IBGC，其中以SLC20A2基因突變多見[2-5]。國外目前已有40余個IBGC家系報道，國內自1981年來陸續有IBGC的臨床報道，較少有IBGC的分子遺傳學報道[6]。本研究小組近期發現一個伴有急性腦梗死的中國人IBGC家系，并對其進行了臨床和SLC20A2基因分析，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 先證者 女，62歲，農民，以“頭暈、左側肢體無力17 h”于2015年3月20日入院。入院前17 h于晨起后出現左側肢體無力，行走持物困難，伴頭暈，無頭痛、嘔吐。在當地醫院行頭顱CT示左側放射冠軟化灶，雙側基底節鈣化，此次為進一步診治來我院就診，門診按“腦梗死”收住入院。患者病程中神志清，精神差，飲食正常，大小便未見異常。既往有“腰椎間盤突出癥”病史4年，間斷腰痛。父母非近親結婚，足月順產。查體：膚色黝黑，面部有多處色素沉著，左側鼻唇溝淺，伸舌左偏，左側肢體肌力Ⅲ級，右側肢體肌力Ⅴ級，左側偏身痛覺減退，雙側Babinski征陽性。輔助檢查：血甲狀旁腺素85.3 pg/ml(正常12～88 pg/ml)，血維生素B12170 pg/ml(180～914 pg/ml)，血鈣2.12 mmol/L(2.15～2.55 mmol/L)，血磷1.19 mmol/L(0.87～1.45 mmol/L)。血糖、血脂、血氨及肝腎功能均正常。胸部X線片提示左上肺、左上縱膈旁鈣化。ECG示竇性心律，T波異常。彩超提示肝硬化，膽囊息肉，胰、脾、雙腎、輸尿管、膀胱未見明顯異常，雙側頸總動脈粥樣硬化軟斑形成。頭顱CT可見雙側對稱性鈣化。頭顱MRI示右側基底節區、雙側側腦室旁多發性梗死，雙側基底節區鈣化(圖1)。

1.2 家系調查 見圖2?；颊呒蚁倒?代28人。本家系3代均有患者，其中男4例，女5例，符合常染色體顯性遺傳。家系中Ⅰ2、Ⅱ3、Ⅱ5、Ⅱ10、Ⅲ9、Ⅲ10、Ⅲ14、Ⅲ15、Ⅲ16均膚色發黑，面部多處色素沉著，尤以先證者兒子明顯。Ⅰ2已去世，其余患者體格發育正常，智能正常；血生化、血鈣、血磷、血甲狀旁腺素均正常，EEG未見異常，頭顱CT可見雙側基底節對稱性鈣化(圖3)。對先證者及其3個子女進行SLC20A2基因分析發現，SLC20A2基因第二外顯子非編碼區有2個序列變異：C.480 T>A、C.530 C>A。但該序列變異未引起SLC20A2基因編碼氨基酸的改變，為單核苷酸多態，沒有發現與疾病表型共分離的DNA序列變異。

圖1 頭顱MRI檢查示雙側基底節區呈短T1、短T2信號，內囊后肢呈長T1、長T2信號，DWI示內囊后肢呈高信號

圖2 IBGC家系圖

圖3 頭顱CT檢查示雙側基底節對稱性鈣化

2 討 論

IBGC的診斷主要依據病史及典型的影像學檢查。本家系三代共9位患者，呈常染色體顯性遺傳，先證者及現存7位患者頭顱CT均提示雙側基底節對稱性鈣化，血鈣、磷代謝水平正常，無假性甲狀旁腺功能減退的臨床表現，無感染、中毒及其他誘發因素，符合1971年Moskowitz等[7]提出IBGC診斷標準，為典型的家族性IBGC。先證者臨床主要表現為一側肢體癱瘓，頭顱影像學顯示除雙側基底節對稱性鈣化外，尚發現右側基底節急性腦梗死，故該患者IBGC合并急性腦梗死診斷明確。文獻[8-9]報道，家族性IBGC可以合并進行性核上性麻痹、高血壓、精神分裂癥，但尚未有合并急性腦梗死報道。本家系合并急性腦梗死為少見家系。IBGC合并急性腦梗死的原因可能由于顱內鈣化均發生在小動脈和毛細血管周圍，而患者動脈粥樣硬化時的玻璃樣變可促使鈣鹽沉積[10]，局部鈣質濃縮與血管滲透性改變有關，且傾向于發生在終末動脈或供血邊緣帶區域。這些區域容易發生腦的血氧供應不足，鈣鹽沉積嚴重時，小血管阻塞更容易使基底神經節缺血而促使了腦梗死的發生。有文獻[11-12]報道，IBGC多為偶然發現，約占雙側基底節區鈣化的5%～7%，大多數患者在童年及青少年時期身體健康，部分患者于30～50歲時逐漸出現帕金森綜合征、癡呆、癲癇、共濟失調、精神癥狀及頭痛等癥狀，約45.5%的IBGC患者可只有影像學表現而無臨床癥狀。本家系除先證者有急性腦梗死表現外，其余健在患者尚未發現神經體統癥狀和體征，與文獻報道[11-12]相符。本家系所有患者均膚色發黑，面部散在雀斑，表明IBGC可以有皮膚色素沉著等改變。

IBGC具有遺傳異質性，目前定位6型，已克隆4型。2012年Wang等[2]發現，位于8p11的SLC20A2基因突變可導致IBGC1。2013年Nicolas 等[3]發現，位于5q32的PDGFRB基因突變導致IBGC4。隨后Keller 等[4]在證實，位于22q12的PDGFB基因突變可導致IBGC5。而Legati等[5]也于2013年發現，位于1q25的XPR1基因突變可導致IBGC6。因用于定位IBGC1和IBCG3的家系均被發現由SLC20A2基因突變所致，因此目前IBGC3已不再使用。盡管已發現上述4種基因突變可導致IBGC，但目前仍有部分IBGC患者致病基因尚不明確[13]。Hsu等[14]通過對來自29個IBGC家系的218例患者的SLC20A2基因進行分析發現，約41%的IBGC由SLC20A2基因突變所致，表明IBGC患者以SLC20A2基因突變常見。為明確本家系的致病基因，本研究對本家系進行了SLC20A2基因突變分析，結果除了2個單核苷酸多態外未發現其它致病性的序列變異。有關本家系的致病基因待進一步的連鎖分析或候選基因分析。

IBGC的顱內對稱性鈣化以雙側基底節區常見，也可見于丘腦、小腦齒狀核、半卵圓中心和皮質下白質。除影像學上的特征性表現外，IBGC并無特異性臨床表現，臨床上應與具有類似影像學特點的疾病相鑒別：(1)甲狀旁腺功能減退和假性甲狀旁腺功能減退：除顱內多發鈣化外，甲狀旁腺功能減退患者血清鈣顯著降低，臨床表現為手足搐搦或驚厥。假性甲狀旁腺功能減退為臨床少見的家族遺傳性疾病，患者除有甲狀旁腺功能減退的癥狀與體征外，血中甲狀旁腺素升高，且伴有明顯的骨骼發育異常。(2)結節性硬化：顱內鈣化呈結節狀，位于側腦室側腦室旁，且伴有面皮脂腺瘤、癲癇發作和智能減退。(3)感染因素：病毒性腦炎、腦囊蟲病、布魯菌病及弓形蟲病等也可導致顱內鈣化，但多為非對稱性，且CSF有特異性改變。(4)代謝性疾病：本病應與肝豆狀核變性、腎小管性酸中毒、線粒體疾病等代謝性疾病鑒別。除顱內鈣化外，肝豆狀核變性有肝功能障礙及血銅代謝障礙，腎小管性酸中毒有酸中毒、血磷降低及腎功能障礙，線粒體疾病則伴有乳酸和丙酮酸升高，且此類疾病多有肝腎功能受損。

癥狀性IBGC目前尚無特效治療，如能盡早診斷并給與對癥治療及康復訓煉則能延緩病情發展。以錐體外系癥狀為主要表現者應服用抗帕金森病藥物或抗舞蹈手足徐動癥藥物，患有癲癇的患者則應長期服用抗癲癇藥物，適當的抗精神病藥物則能緩解患者的精神癥狀和焦慮情緒，改善患者的生活質量。

[1]Saleem S,Aslam HM,Anwar M,et al.Fahr’s syndrome: literature review of current evidence[J].Orphanet J Rare Dis, 2013,8:156.

[2]Wang C, Li Y, Shi L, et al. Mutations in SLC20A2 Link familial idiopathic basal ganglia calcification with phosphate homeostasis[J]. Nat Genet, 2012, 44: 254.

[3]Nicolas G, Pottier C, Maltête D, et al. Mutation of the PDGFRB gene as a cause of idiopathic basal ganglia calcification[J]. Neurology, 2013, 80: 181.

[4]Keller A, Westenberger A, Sobrido MJ, et al. Mutations in the gene encoding PDGF-B cause brain calcifications in humans and mice[J]. Nat Genet, 2013, 45: 1077.

[5]Legati A, Giovannini D, Nicolas G, et al. Mutations in XPR1 cause primary familial brain calcification associated with altered phosphate export[J]. Nat Genet, 2015, 47: 579.

[6]江杰，楊作成，李京，等．特發性基底節鈣化癥一家三例報告[J]．中華兒科雜志，2010，48：637.

[7]Moskowitz MA, Winickoff RN, Heinz ER. Familial calcification of the basal ganglions: a metabolic and genetic study[J]. N Engl J Med, 1971, 285: 72.

[8]Wichowicz HM, Wilkowska A, Banecka-Majkutewicz Z, et al. Mineralization of the basal ganglia as the supposed cause of poor tolerance of zuclopenthixol in a patient with long-term untreated paranoid schizophrenia[J]. Psychiatr Pol, 2014, 47: 599.

[9]Puvanendran K, Wong PK. Idiopathic familial basal ganglia calcification associated with juvenile hypertension[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1980, 43: 288.

[10]屈傳強，郭洪志．特發性非家族性大腦基底節鈣化的CT與臨床[J]．臨床神經病學雜志，2003，16：235.

[11]Kurozumi A, Okada Y, Arao T, et al. Extrapyramidal symptoms and advanced calcification of the basal ganglia in a patient with autosomal dominant hypocalcemia[J]. Intern Med, 2013, 52: 2077.

[12]何亮，宋炳偉，甄勇，等．家族性Fahr病一家系報告[J]．中國神經精神疾病雜志，2015，41：508.

[13]Wang C, Xu X, Li L, et al. Molecular mechanism of idiopathic basal ganglia calcification[J]. Yi Chuan, 2015, 37: 731.

[14]Hsu SC, Sears RL, Lemos RR, et al. Mutations in SLC20A2 are a major cause of familial idiopathic basal ganglia calcification[J]. Neurogenetics, 2013, 14: 11.

Clinical and molecular genetic features of idiopathic basal ganglia calcification with acute cerebral infarction (report of one family)

DUAi-ling,LIHai-yan,ZHANGLiu-sha,etal.

DepartmentofNeurology,theSecondAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalUniversity,Xinxiang453002,China

Objective To investigate the clinical and molecular genetic features of idiopathic basal ganglia calcification (IBGC) with acute cerebral infarction. Methods Clinical data of 1 patient with IBGC and his family were analyzed retrospectively. Results There were 9 patients in 3 generations family. The proband presented paralysis of left limbs, craniocerebral CT showed bilateral basal ganglia calcification and craniocerebral MRI discovered acute infarction of the right basal ganglia besides bilateral basal ganglia calcification. Until now, no obvious clinical symptom was found in the other patients except facial pigmentation. Bilateral basal ganglia calcification was found in all the patients. Karyotype analysis and electroencephalogram were normal. No mutation of SLC20A2 was found in the proband. Conclusions Besides typical the characters of craniocerebral imaging, IBGC can be accompanied with acute infarction and skin pigmentation. This family was not caused by SLC20A2 gene, which suggested genetic heterogeneity of IBGC.

idiopathic basal ganglia calcification；carebral infarction；imaging；SLC20A2 gene

453002新鄉醫學院第二附屬醫院神經內科(杜愛玲，張留莎，張帆，費鵬歌，韓永凱)；新鄉醫學院附屬安陽市人民醫院神經內科(李海燕)

李海燕

R741

A

1004-1648(2017)01-0033-03

2016-03-16

2016-04-18)