急性腦橋梗死與不寧腿綜合征病理生理機制的研究

鄭東琳，李郭飛，劉大建

·綜述·

急性腦橋梗死與不寧腿綜合征病理生理機制的研究

鄭東琳，李郭飛，劉大建

1945年，Ekbom[1]首次提出不寧腿綜合征(RLS)，此后數十年RLS逐漸被人們認識。國際RLS研究組(IRLSSG)逐步完善、更新RLS診斷標準[2]，但目前多數臨床醫生對此病的理解甚少，眾多患者沒有得到正確診治，存在大量誤診、漏診[3]。本文將對RLS的病理生理機制、臨床表現、診斷標準做一綜述，同時回顧RLS繼發于急性腦橋梗死的病理生理機制。

1 RLS病理生理機制

RLS分特發性和繼發性。特發性多為早發型，45歲前出現癥狀，具有遺傳性特點，大部分RLS都屬于特發性；繼發性多為晚發型，45歲后發病，病程短，癥狀進展快。目前RLS的病理生理機制尚不明確，可能與以下因素有關。

1.1 腦內鐵含量下降 臨床化驗、影像學檢查、尸檢組織分析、CSF測定及缺鐵飲食動物模型等均表明，全身和腦內鐵含量下降與RLS發病存在緊密關系，且已經由第1篇體內MRI分析[4]證實。鐵缺乏引起RLS可能與影響多巴胺相關基因表達，多巴胺轉運體功能以及多巴胺晝夜節律有關[5]。

1.2 多巴胺功能失調

1.2.1 低多巴胺能狀態 RLS對多巴胺能藥物的臨床反應促使低多巴胺能理論被提出，然而其明確依據目前尚未發現。對突觸前游離多巴胺含量的PET研究和多巴胺轉運體的SPECT研究都支持這一觀點，而對突觸后多巴胺受體的PET和SPECT研究結果都是與其矛盾的[6]。

1.2.2 多巴胺合成增多 酪氨酸羥化酶(TH)為多巴胺合成的重要酶類，鐵是TH的輔助因子。低多巴胺能理論暗示腦內TH減少，然而部分研究結果[7]與此相反，且RLS尸檢也發現黑質中TH活性增加[8]。左旋多巴代謝為多巴胺或3-甲基多巴(3-OMD)，RLS患者CSF中3-OMD水平并沒有下降，因此至少一種類型RLS或RLS不同階段與多巴胺合成增多有關[9]。

1.2.3 多巴胺晝夜節律改變 由于多巴胺研究存在矛盾，因此有人把目光轉向多巴胺晝夜節律。多巴胺存在晝夜波動，因此某一點水平并不能反映真正的多巴胺異常。研究[10]顯示，與對照組相比，RLS患者多巴胺水平晝夜變異增加。血清鐵也存在晝夜節律，峰值在下午，谷值在8：00與午夜之間。而在鐵缺乏的鼠中，多巴胺水平晝夜節律消失，可能與RLS有關。

1.3 遺傳機制 目前，RLS全基因組研究[11]已發現數個基因位點，包括MEIS 1，BTBD9、絲裂原活化蛋白激酶MAP2K5，轉錄因子LBXCOR1、PTPRD 以及TOX3，這些基因變異可能與RLS風險增加有關。總的來說，BTBD9、MEIS1以及MAP2K5/LBXCOR1基因占據了RLS人群歸因危險度的70%[12]。但目前這些基因的具體功能尚不清楚，可能是基因變異造成多巴胺和鐵代謝異常導致RLS。

1.4 其他可能機制 此外，其他神經遞質傳導通路及與多巴胺傳導通路相互作用可能與RLS病理生理機制有關。磁共振波譜分析[13]提示，RLS患者丘腦內谷氨酸含量增加，減少谷氨酸釋放的α-2-δ類藥物治療RLS有效。下丘腦分泌素-1是下丘腦產生的一種神經遞質，對控制正常的睡眠周期非常重要，可以增加覺醒并且與多巴胺系統有關。RLS患者CSF中下丘腦分泌素-1水平增加[14]。CNS多巴胺系統和阿片類系統相互作用，且阿片類藥物可以治療RLS，因此有人提出RLS可能與阿片類物質代謝異常有關[15]。

2 RLS臨床表現

RLS可分感覺和運動癥狀，前者指出現下肢嚴重不適的異常感覺，最常見為膝踝關節之間，部分可累及上肢或身體其他部分如臀部、軀干，面部罕見，感覺異常可能為麻木、發脹、發緊、灼熱、奇癢，刺痛或者蟲子爬行感，或僅訴坐臥不安[16]。運動癥狀為患者難以停止地活動受累肢體，包括旋轉、拉伸、彎曲、摩擦及走來走去等。RLS主要特點是在運動過程中不適感覺緩解或消失，癥狀從晚上或夜間開始加重，早上大致緩解[17]。某些嚴重RLS患者活動后可能不會出現癥狀緩解或沒有晝夜節律。

RLS嚴重影響患者日常生活，最常見為睡眠障礙(50%～85%)[18]。其次，罹患焦慮和/或抑郁風險增加[19]。最困擾患者的可能是社會功能減退及難以完成工作，如無法長時間乘坐汽車或飛機，無法進行上課或參與會議及從事任何需要長時間坐位的工作。一些患者可能出現短暫記憶障礙及嚴重學習困難，或類似于緊張性頭痛表現。研究[20]還發現，RLS與心血管疾病、高血壓、腦卒中、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停等可能存在相關性，可能縮短終末期腎病患者平均生存時間。

3 RLS的診斷標準

RLS是高誤診、高漏診的疾病。調查[21]顯示，只有32%～81%的RLS患者就診，而只有6%～17%診斷為RLS。RLS的診斷主要依據詳細的病史，如典型癥狀及其頻率和嚴重程度、先前的診治過程、RLS的家族史，以及咖啡因、酒精或煙草的攝入。2012年，IRLSSG頒布最新版RLS診斷標準：(1)要常常移動腿部但并不是總伴隨腿部不舒服或不適的感覺，或者認為是由于這種感覺造成的腿部移動；(2)要移動腿部及伴隨不適的感覺開始于休息或不活動時如坐下或躺下，或者因此而加重；(3)要移動腿部及伴隨的不適感覺經過活動如走路或者踢腿可得到部分或完全緩解，前提是持續的活動；(4)要移動腿部及伴隨不適的感覺僅僅出現于晚間休息或不活動時，或者晚間較白天重；(5)上述癥狀的發生并不能單純的說明為繼發于其他疾病的主要癥狀(如肌痛、靜脈瘀血，下肢水腫，關節炎，腿抽筋等)。同時提出幾條支持標準：(1)合并周期性肢體抽動癥；(2)陽性家族史；(3)對多巴胺治療有效；(4)沒有過度的白天嗜睡。縱觀RLS診斷標準，靜坐不能是必須的，而不適感覺并非必要條件，尤其癥狀輕微的RLS患者。

4 RLS與急性腦橋梗死

常見繼發性RLS病因包括鐵缺乏、腎功能衰竭、風濕性疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺部疾病、妊娠、某些具有椎體外系不良反應的藥物、脊髓病變[22]。此外，許多神經系統疾病都可以出現RLS如帕金森病、偏頭痛和多發性硬化。腦梗死繼發RLS最初僅見于個案報道[23]。此后隊列研究[24-25]提示，急性缺血性腦卒中確實可繼發RLS，總發生率約為10%～15%。國內相繼也有腦梗死后繼發RLS的回顧性報道[26-27]。急性腦梗死繼發RLS最常見的部位為基底節區，其次為腦橋。

Lee等[28]報道4例腦橋梗死灶均向后延伸至中腦被蓋，影響網狀結構。但最新報道則不一致，Ruppert等[24]發現，腦橋腹內側面或延髓梗死最容易繼發RLS。國內吳斐等[29]對3例腦橋梗死患者分析影像學特點發現，腦橋腹內側面最常累及，其中腦橋核可能是腦橋梗死后繼發RLS的責任解剖學結構。腦橋梗死無論是累及腦橋核或網狀結構，都可能引起腦干-脊髓多巴胺傳導通路受損而繼發RLS。從動物實驗、影像學檢查到RLS患者尸體檢驗，人們大多把黑質紋狀體多巴胺通路障礙作為RLS發病的責任部位。而脊髓病變患者繼發RLS及腦橋梗死繼發RLS提示RLS多巴胺功能障礙可能主要發生于腦干-脊髓多巴胺通路。A11-A14區神經核是這一通路多巴胺的主要來源，脊髓內存在多巴胺受體D1-D5，多巴胺調節脊髓內運動神經元興奮性[30]。腦橋核或網狀結構受累導致下丘腦A11核團至脊髓背部灰角的多巴胺能神經遞質傳導通路受損，脊髓抑制消失屈肌反應易化從而繼發RLS[31]。目前A11區化學或機械性損傷的鼠模型已建立，研究[32]發現，脊髓內多巴胺受體減少，運動增多，有可能復制人類RLS癥狀。此外，A11-A14區神經核接近于下丘腦晝夜控制中心，可能也是RLS具有晝夜節律的原因。

腦橋梗死不僅與腦干脊髓多巴胺通路受損有關，還可能涉及其他的神經遞質傳導。最近，Ruppert等[24]運用毫米MRI斷面分析1例右腹內側腦橋梗死的患者發現，皮質脊髓束、腦橋核和小腦纖維受累，小腦纖維投射到對側小腦，這種特異的腦橋小腦通路可能支持此前提出的小腦阿片受體參與RLS的發生、發展。此外，RLS可能與腦橋核和腦橋被蓋網狀結構至小腦皮質的投射通路中γ-氨基丁酸神經遞質減少有關。

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