三氧化二砷治療多發性骨髓瘤療效和安全性的系統評價

陳永剛

（江蘇省徐州市中心醫院藥劑科，江蘇 徐州 221009）

三氧化二砷治療多發性骨髓瘤療效和安全性的系統評價

陳永剛

（江蘇省徐州市中心醫院藥劑科，江蘇 徐州 221009）

多發性骨髓瘤是由單克隆的漿細胞異常增生導致的惡性腫瘤，約占血液系統惡性腫瘤的10%，對患者生命安全產生嚴重威脅。三氧化二砷是中藥“砒霜”的主要成份，近年來對其治療多發性骨髓瘤的效果進行了大量探討。三氧化二砷可對腫瘤細胞具有抑制增殖和誘導凋亡的作用，同時對線粒體跨膜電位具有一定作用，從而起到治療多發性骨髓瘤的效果。三氧化二砷在治療過程中需確保用藥的安全性，對其可能導致的不良反應進行探討，采取積極有效的應對措施，使三氧化二砷治療多發性骨髓瘤的安全性得到提高。

三氧化二砷；多發性骨髓瘤；療效；安全性

多發性骨髓瘤是一種惡性漿細胞，其可通過多種機制引起廣泛的骨質破壞，使患者出現貧血、反復感染、腎功能不全等一系列臨床表現[1]。多發性骨髓瘤的發病機制目前在臨床中尚未明確，通過流行病學調查、動物試驗可判斷其與遺傳因素、慢性抗原刺激、電離輻射等有密切聯系。目前，臨床中治療多發性骨髓瘤的主要方法為傳統化療、自體造血干細胞移植等方法[2]。三氧化二砷（As2O3）在我國有悠久的用藥史，是我國中藥“砒霜”的主要成分，其對腫瘤細胞具有抑制增殖和誘導凋亡的作用，同時對線粒體跨膜電位具有一定作用[3]。三氧化二砷在多發性骨髓瘤的治療中多有應用，是治療該病的一種方案。本次研究對三氧化二砷治療多發性骨髓瘤的療效和安全性進行綜述，現報道如下。

1 多發性骨髓瘤和三氧化二砷

多發性骨髓瘤是惡性漿細胞中最為常見的一種，其主要特征是單克隆漿細胞惡性增生并分泌大量單克隆免疫球蛋白，通過多種機制導致廣泛的骨質破壞。多發性骨髓瘤約占全部惡性腫瘤的1%，是一種中老年疾病，發病群體中一般男性多于女性[4]。多發性骨髓瘤的發病機制經臨床研究可能與遺傳因素、電離輻射、病毒感染、慢性抗原刺激等有關。多發性骨髓抑制的治療方法有傳統化療、蛋白酶體抑制劑、干細胞移植等，隨著醫學的進步，治療多發性骨髓瘤的方法日益呈現多樣化的特點[5]。

三氧化二砷的用藥史在我國有較長的時間，其是中藥“砒霜”的主要成分。三氧化二砷具有的抗惡性腫瘤的機制主要為抑制惡性腫瘤細胞的增殖和誘導凋亡、破壞線粒體跨膜電位、影響細胞周期及其調節蛋白、逆轉表現遺傳學機制、影響骨髓基質細胞及細胞因子的分泌等[6]。三氧化二砷在治療多發性骨髓瘤中也可以發揮出良好效果。

2 三氧化二砷治療多發性骨髓瘤的療效

目前，臨床中關于三氧化二砷治療初診的多發性骨髓瘤的報道較少，對于復發難治性多發性骨髓瘤患者采用三氧化二砷治療的相關研究則較多[7]。三氧化二砷治療多發性骨髓瘤可以抑制腫瘤細胞增殖及誘導其凋亡，這種作用主要通過介導早幼粒細胞白雪基因及早幼粒細胞白血病基因和維甲酸受體α融合蛋白的講解實現。另外三氧化二砷可破壞線粒體跨膜電位，一般情況下在細胞凋亡信號途徑中，線粒體跨膜電位的破壞是一個不可逆轉和關鍵的過程，當線粒體跨膜電位受到破壞后某些促凋亡因子如細胞色素C和凋亡誘導因子會釋放[8]。三氧化二砷同時也會影響細胞周期及其調節蛋白，三氧化二砷可直接作用于腫瘤細胞，對細胞周期蛋白依賴性激酶的影響從而發揮出抗腫瘤作用。三氧化二砷可使周期蛋白依賴性激酶抑制因子重新表達會增強，細胞增殖周期會受到影響[9]。此外，三氧化二砷患者用于多發性骨髓瘤的過程中會影響受體及其配體的表達。腫瘤壞死因子相關誘導配體結合后可引起死亡受體介導的細胞凋亡[10]。此外，三氧化二砷具有逆轉表觀遺傳學機制，相關研究顯示，DNA的異常甲基化是一種與腫瘤發生密切相關的表觀遺傳學機制，其所包含的啟動子屈CpG島的異常甲基化可以成為抑癌基因表達失活的一條重要途徑。相關報道也充分顯示出三氧化二砷治療多發性骨髓瘤的有效性。單藥治療方面，Munshi的研究結果顯示14例復發難治性多發骨髓瘤患者經三氧化二砷單藥治療后3例病情緩解[11]，4例病情穩定，有效率可達50%。采用三氧化二砷治療多發性骨髓瘤中更多的是與其他藥物聯合應用。田飛的研究結果顯示[12]，三氧化二砷與地塞米松、阿霉素、長春新堿聯合治療多發性骨髓瘤的總有效率可達86.7%，基本可使患者病情達到穩定狀態。桑玉旗的研究結果顯示多發性骨髓瘤患者經三氧化二砷治療后血管內皮生長因子（VEGF）與白細胞介素（IL-6）水平明顯降低[13]，與治療前相比有較為顯著差異。張旗、宋振嵐的研究結果顯示[14]，三氧化二砷聯合化療治療多發性骨髓瘤的有效率可達85.7%，其中顯效38.1%，進步47.6%，這充分說明三氧化二砷在控制多發性骨髓瘤方面的有效性。丁忠奇、李毅、向昕的研究顯示三氧化二砷聯合沙利度胺治療多發性骨髓瘤的有效率為66.7%，治療效果較好[15]。葉春梅、石培民的研究顯示[16]，采用反應停聯合三氧化二砷治療的有效率為78.6%，治療效果較好。王琰、楊曉煜的研究中[17]，老年多發性骨髓瘤患者采用三氧化二砷聯合低劑量沙利度胺治療后，12例難治復發患者中部分緩解4例，進步5例，無效3例，有效率為74.3%。易克，胡英偉，徐瑜等人的研究顯示[18]，多發性骨髓瘤患者采用三氧化二砷聯合VTD方案治療后患者均保持持續緩解狀態，未出現進展患者。

3 三氧化二砷治療多發性骨髓瘤的安全性

三氧化二砷本身對人體具有一定的毒性，因此在運用其治療腫瘤方面應高度關注其安全性，保證用法用量的正確性，最大限度降低其對人體的危害?；颊哂盟幒笞畛Ｒ姷牟涣挤磻切呐K方面的毒性，容易引發心悸、胸悶等癥狀，表現在心電圖上則為竇性心動過速、QT間期延長和ST段下移，室性早搏等[19]。另外其也容易導致神經系統以及消化系統等出現不良反應。田飛的研究結果顯示[12]，采用三氧化二砷聯合VAD方案治療多發性骨髓瘤患者發生的不良反應有末梢神經病變、白細胞減少、消化道反應及皮膚病等不良反應，經對癥治療后不良反應有所緩解[20]。桑玉旗的研究結果顯示[13]，多發性骨髓瘤患者接受三氧化二砷治療后有2例患者谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶升高，3例患者出現腹脹和食欲減退癥狀，經保肝和常規對癥處理，患者不良反應得到有效緩解。丁忠奇、李毅、向昕的研究顯示[15]，多發性骨髓瘤患者采用三氧化二砷治療后患者的主要不良反應有惡心、頭暈、嗜睡、嘔吐、水腫、便秘等，未發生嚴重的不良反應。葉春梅、石培民的研究顯示[16]患者發生的不良反應有腹脹、腹瀉、白細胞減少、水鈉潴留等，部分患者出現四肢麻木、下肢水腫等表現。出現不良反應的患者給予保肝、利尿等對癥治療后患者不良反應均緩解或消失，對正常治療為產生干擾。王琰、楊曉煜的研究中[17]，患者出現的不良反應有乏力、腹脹、肝損害、皮疹、中性粒細胞減少等，經對癥處理后均好轉。易克，胡英偉，徐瑜等人的研究中[18]，患者出現的不良反應有周圍神經癥狀、乏力、血小板減少、水腫等，經對癥治療患者癥狀均緩解。從以上人的研究結果觀察，接受三氧化二砷治療的多發性骨髓瘤患者發生的不良反應具有相似性，不良反應主要集中于消化系統、神經系統等方面，給予患者對癥治療均可得到緩解。

4 結 語

三氧化二砷治療多發性骨髓瘤具有一定的效果，患者疾患可得到一定控制?；颊哂盟幒蟛豢杀苊鈺l生一定不良反應。在以后的研究中應對三氧化二砷進行更深入的研究，分析其作用機制，降低其不良反應，使其在多發性骨髓瘤的治療中發揮更好的作用。

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本文編輯：吳玲麗

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ISSN.2095-8242.2017.02.392.02