N-甲基-D-天冬氨酸受體2B亞基拮抗劑與神經病理性痛治療

劉 超，普俊杰，魏輝明

（解放軍昆明總醫院麻醉科，云南 昆明 650032）

N-甲基-D-天冬氨酸受體2B亞基拮抗劑與神經病理性痛治療

劉 超，普俊杰，魏輝明*

（解放軍昆明總醫院麻醉科，云南 昆明 650032）

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體在神經病理性痛發生發展過程中具有重要作用。其拮抗劑雖有鎮痛作用，但因副作用而限制了臨床應用。資料表明該受體NR2B亞基高選擇性拮抗劑治療窗相對較寬，毒副作用小，是一類較有前途的神經病理性痛鎮痛藥物。

神經病理性痛；N-甲基-D-天冬氨酸受體；NR2B亞基；拮抗劑

神經病理性痛（Neuropathic pain）機制不清，藥物治療困難，療效差，70～80%患者得不到充分有效的治療。近年來，隨著研究的深入，逐漸認識到N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體在疾病的發生發展中具有重要作用，尤其是該受體NR2B亞基，NR2B拮抗劑可明顯緩解機體疼痛表現。本文就這方面作一綜述。

1 治療神經病理性痛常用藥物臨床評價[1-2]

抗抑郁、抗驚厥、阿片類及局麻藥是臨床常用的治療神經病理性痛藥物。

應用較廣的是以阿米替林、安非他酮及去甲替林為代表的抗抑郁類藥物，通過抑制5-羥色胺、去甲腎上腺素再攝取及阻滯Na＋通道等作用機制，可下調疼痛相關神經通路興奮性，對帶狀皰疹后遺神經痛等有效。但副作用明顯，包括口干、便秘、尿潴留、視力模糊、認知障礙、鎮靜和性無能等。

卡馬西平（唯一經FDA批準用于治療神經病理性痛的抗驚厥藥）、加巴噴丁、苯妥英鈉等抗驚厥藥和美西律等抗心律失常藥對三叉神經、糖尿病性神經痛與偏頭痛等有一定效果，機制與增強GABAA受體藕聯Cl-通道和阻滯Na＋通道，而降低受損神經異常放電頻率及減少中樞興奮性遞質釋放有關。副作用較嚴重，主要有眩暈、嗜睡、共濟失調、粒細胞減少減少，甚至再生障礙性貧血。

總之，當前用于臨床治療神經性疼痛的幾類藥物療效均有限，只能減輕半數患者的50%左右的痛感，而且副作用大，一般不為患者接受。首要原因是機制不清，推測疼痛患者的神經基礎存在個體異質性，患者疼痛的誘因、部位、性質、累及神經種類及數目等不同，涉及機制不同，如糖尿病性神經痛患者可能有共同一種或多種機制起作用，且主次關系各不相同。此外，缺乏能模擬多數臨床特征的理想動物模型，以及該疾病多為退行性病變，也是療效不佳原因之一。

2 神經病理性痛機制

神經病理性痛機制復雜，距徹底明了尚需時日，但普遍接受該疾病與周圍神經及中樞神經系統異常改變有關。周圍神經系統異常主要有異位沖動形成、神經元間接觸性傳導及離子通道表達異常等；中樞神經異常主要包括中樞敏化及脊髓重建等。其中以異位沖動的形成和中樞敏化最為關鍵。

生理狀態下，位于脊髓背角的次級傳入神經元靜息電位距發放動作電位所需的閾電位有不小差距，缺乏刺激時，幾乎不可能引出動作電位、自主放電。但在神經受損（如神經瘤）情況下，神經元膜電位可發生振蕩現象，使其與閾電位間差距縮小，而導致原本不致痛的正常刺激，如撫摸等，也可引發動作電位，形成異位沖動、上傳。神經元的這種振蕩現象尚可擴布到與之相鄰的其它神經元，導致接觸性傳導。神經細胞興奮性的改變與電壓門控Na＋通道密切相關。該通道依據對河豚毒素（TTX）是否敏感分為敏感型和抵抗型兩類。神經受損時兩類通道表達明顯上調，內向電流增大，但在幅度上，敏感型通道多于抵抗型。Na＋通道表達異常的機制尚不明了，可能與神經營養因子有關。局麻藥利多卡因的治療作用與該通道有關。但特異性Na＋通道拮抗劑無任何臨床價值，因其副作用系致命性的。此外，電壓門控N型Ca2＋通道表達也有類似變化。抗驚厥藥加巴噴丁通過與Ca2＋通道α2δ亞基上位點結合，而減小內向離子流，減低細胞興奮性，緩解神經性疼痛的行為表現。

中樞敏化的本質系疼痛通路相關神經元與突觸發生可塑性變化，閾值降低，興奮性增高，其生物學意義在于保護機體免受繼續損害。資料表明，各類神經調質與受體在神經病理性痛中樞敏化過程中具有重要作用。機體受到傷害性刺激時，次級傳入神經末稍釋放的谷氨酸（痛覺傳導的主要遞質）、門冬氨酸、神經激肽、P物質、GABA及甘氨酸等較對照組高（70～100）%，這些遞質與突觸后膜相應受體結合后，受體活化、通道開放，[Ca2+]i上升，啟動胞內下游事件，鈣調蛋白磷酸化，腺苷酸環化酶活化，cAMP增加，轉錄因子cAMP反應元件結合蛋白磷酸化，即刻早期基因表達，反饋性地上調疼痛相關受體通道表達，痛感加劇并長時維持。在與中樞敏化相關受體通道中，NMDA受體作用尤為顯著，外周及中樞神經元表達明顯增多，功能上調，此變化與痛覺敏化和病程慢性化密切相關。GABA、嘌呤及甘氨酸等抑制性通路活性降低，對敏化的程度起調節作用。敏化部位較彌散，報道主要涉及脊髓、海馬、前扣帶回、丘腦、杏仁核和大腦皮質等[2-3]。

神經受損可導致脊髓背角突觸排列發生錯亂（脊髓重建）。生理狀態下，傳導傷害性信號有髓的Aδ纖維及無髓C纖維終止于脊髓背角淺表的Ⅰ、Ⅱ層，而傳導非傷害性信號有髓且較粗的Aβ纖維止于Ⅲ、Ⅳ層，Ⅴ層為信息會集區。外周神經受損時，在神經生長因子作用下，Ⅲ、Ⅳ層纖維末稍以發芽形式長入Ⅰ、Ⅱ板層，并與該層內神經元形成突觸連接，使原本僅接受高閾沖動的二級神經元，也可接受直接來自傷害性感受器低閾的感覺信號。突觸重排的病理意義在于二級神經元可將非傷害性刺激信號當成傷害性信號處理，而導致本不致痛的非傷害性刺激如撫摸等也可引出明顯的痛感。

3 NMDA受體及其拮抗劑

NMDA受體屬于三種離子型谷氨酸受體中的一種配體門控通道，一旦激活，對Ca2+、Na＋具有高度通透性。該受體廣泛分布于周圍及中樞神經系統，其中以脊髓、海馬、皮層密度最高。它是由四個同源或異源亞基組成的大分子復合體，亞基有NR1、NR2A-D及NR3A-B共7種，其中NR1結構功能保守，為受體基本單位；NR3僅見于發育階段，成年后不形成功能性受體；絕大多數通道由NR1和NR2組成。與受體藕聯的離子通道為電壓、配體雙控通道，在接近靜息電位水平，通道被Mg2+所阻滯，只有在去極化水平達到約-35mV移除Mg2+同時，NR1或NR2A上的結合位點被激動劑占領情況下，才能啟開通道。競爭性拮抗劑D-AP5能與谷氨酸競爭結合位點，此外，該受體還存在甘氨酸、苯環利定、多胺及Zn2+等多個結合位點，對通道起到調節作用，其中甘氨酸位點實際上就是士的寧抵抗型甘氨酸（B型）受體，活化后，可通過降低NMDA受體失敏速率而加強通道作用，且不為甘氨酸A型受體拮抗劑士的寧所拮抗。

4 NR2B亞基及其拮抗劑

NR2B亞基由胞外N端、M1～M4跨膜結構域及胞內C端組成，其中M2實際為NMDA受體耦聯通道內壁，其第589位天冬氨酸殘基決定著通道對離子的通透性。NR2B之所以引起人們關注，首先系其分布特征。與傷害性神經信息傳遞和處理相關部位的NR2B分布密度高于其它部位，脊髓背角Ⅰ、Ⅱ板層及前腦表達豐富，后者包括皮層、海馬、紋狀體、丘腦和嗅球，該亞基幾乎不表達于小腦。這種分布特征與神經病性痛引致的電生理變化相關腦區基本一致。采用分生手段也證實含NR2B的NMDA受體與神經病理性痛關系密切，而敲除NR1、NR2A、NR2C與NR2D亞基基因，并無助于緩解疼痛大鼠行為表現。NR2B激活要求Src家族蛋白酪氨酸激酶和Ca2+/鈣調蛋白激酶II參與，C端發生磷酸化后活化，參與中樞敏化，同時發生的大量表達則與疼痛的慢性化改變有關。

艾芬地爾（Ifenprodil）為一種高親和力、非競爭性、使用依賴性的NR2B亞基特異性拮抗劑，可與N端三個氨基酸殘基（Asp101、Phe176、Thr233）結合，變構后，降低NMDA受體活化程度，抑制脊神經結扎大鼠脊髓背角等神經元NMDA受體功能達（30～50）%。若預先給藥，則可下調坐骨神經壓榨損傷模型大鼠脊髓神經元含NR2B亞基NMDA受體的表達水平，并有效地預防疼痛行為表現。

乍一看，是一類較有前途的神經病理性痛鎮痛藥物。

綜上所述，神經病理性痛機制距徹底闡明尚任重道遠，治療面臨嚴峻挑戰。NMDA受體在疾病發展過程中占有重要地位。其拮抗劑雖有治療作用，但副作用大，限制了臨床應用。在調控NMDA受體功能達到鎮痛與副作用相分離的措施中，從當前初步的實驗及臨床報告來看，高選的NR2B亞基拮抗劑最為引人注目，有理由對其應用前景保持謹慎的樂觀。鑒于這類拮抗劑潛在的不良反應，推薦聯合用藥，如小劑量抗驚厥藥（加巴噴丁）、分離麻醉藥（氯胺酮）及阿片類（嗎啡、美沙酮）等，療效優于單獨使用。

[1] Ro LS,Chang KH.Neuropathic pain:mechanisms and treatments. Chang Gung Med J,2015,28:597-605.

[2] Wallace MS,Schulteis G.Effect of chronic oral gabapentin on capsaicin-induced pain and hyperalgesia:a double-blind, placebocontrolled,crossover study.Clin J Pain,2008,24:544-549.

本文編輯：趙小龍

The NR2B-selective antagonist of N-methyl-D-aspartate receptor and treatment of neuropathic pain

LIU Chao,PU Jun-jie,WEI Hui-ming*

(Department of Anesthesiology, Kunming General Hospital of PLA,Kunming 650032,China)

The N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors play crucial roles in neuropathic pain. In spite of its antagonists analgesia, clinical application is limited by side effects. The cumulating evidences demonstrated that NR2B-selective antagonists have a wider therapeutic window and much lower side effect profile. The NR2B-selective antagonists might be useful in the treatment of neuropathic pain in the future.

Neuralgia;N-methyl-D-aspartate receptor;Subunit NR2B；Antagonist

R441.1

A

ISSN.2095-8242.2017.24.4740.02

魏輝明