光動力治療及其臨床應(yīng)用研究

凌紹枝，屈亞威 綜述 劉海峰 審校

光動力治療及其臨床應(yīng)用研究

凌紹枝，屈亞威 綜述 劉海峰 審校

光動力治療；上轉(zhuǎn)換材料；激發(fā)光

光動力治療(photodynamic therapy，PDT)，是一種利用合適波長的光照射激活光敏劑，使其產(chǎn)生有細(xì)胞毒性的活性氧分子氧化腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抗腫瘤作用的目的[1，2]。它是一種非入侵性的治療方法，有著創(chuàng)傷小、不良反應(yīng)少、低積累毒性等優(yōu)勢，具有良好的臨床應(yīng)用前景。目前，光動力治療已經(jīng)被各國批準(zhǔn)用于部分淺層腫瘤，包括皮膚腫瘤[3]、膀胱表淺腫瘤[4]、肺部腫瘤[5]、婦科腫瘤[6]、頭頸部腫瘤[7，8]，均取得了良好的效果。然而由于目前光源對人體組織的穿透力有限，限制了光動力治療在深層腫瘤中的應(yīng)用。為此，研究者們先后提出了與內(nèi)鏡結(jié)合、近紅外光、X線、切倫科夫光誘導(dǎo)光動力治療等方法概述，并取得了良好的效果。筆者就不同光源誘導(dǎo)光動力治療的研究進(jìn)展做一綜述。

1 光動力治療

光動力治療核心為光動力反應(yīng)，即為光敏劑被特定波長的光照射激發(fā)并產(chǎn)生活性氧。光動力反應(yīng)所產(chǎn)生的活性氧都會對細(xì)胞氧化并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療腫瘤的作用[9]。

光動力治療的主要要素為光敏劑、光源、氧。其中光源作為光動力治療的重要組成部分，它的選擇會影響光動力治療的效率[9]。目前，用于臨床的光源大致可分為兩種：一種是非相干性光源，即普通光源，包括二極管、太陽光等；另外一種是相干性光源，主要為激光。由于普通光源的強(qiáng)度低、方向性差等缺點(diǎn)，所以目前的主流光源為激光光源[10]。雖然利用特定波長激光光源可以提高光動力治療的療效。但是仍有一個(gè)難題妨礙著光動力治療應(yīng)用拓展至所有臨床腫瘤，傳統(tǒng)光敏劑的激發(fā)光波長為400～600 nm，而人體的發(fā)光基團(tuán)(如黑色素等)的吸收光也集中在此范圍，所以傳統(tǒng)光敏劑的激發(fā)光對人體組織穿透深度僅有1～3 mm[11]。由于傳統(tǒng)光敏劑的激發(fā)光對人體組織穿透力有限，因此光動力治療僅用于淺層腫瘤。為了提高光的組織穿透力，研究者進(jìn)行了大量研究，在原先光源的基礎(chǔ)上，先后取得了以近紅外光[12，13]、X線[14，15]和切倫科夫光[16，17]作為光源的研究成果。研究表明隨著光源的改進(jìn)，光動力治療的適用性將越來越廣。

2 臨床應(yīng)用研究

光動力治療對淺層腫瘤有著良好的治療效果[3,5-8]，但它的激發(fā)光對人體組織的低穿透性阻礙了它對深層腫瘤的治療，如非支氣管阻塞性的肺癌、肝癌等。當(dāng)腫瘤的位置超過可見光的穿透深度的時(shí)候，應(yīng)用光動力治療的療效就會急劇下降。這迫使臨床需要一種新的手段激活光敏劑治療深層次的腫瘤。為了提高光動力治療的激發(fā)光穿透性，研究者們首先嘗試與內(nèi)鏡相結(jié)合以治療部分腔內(nèi)腫瘤[4,12,18，19]；隨著納米材料的興起，臨床利用近紅外光或X射線穿透可見光難以穿透的人體組織，然后依靠納米平臺轉(zhuǎn)換成能激發(fā)光敏劑的光以產(chǎn)生有抗腫瘤作用的活性氧[14，15]；微粒化光源的概念提出，應(yīng)用核素所發(fā)出的切倫科夫光激活光敏劑，達(dá)到無需體外光源的光動力治療[16，17]。

2.1 可見光下與內(nèi)鏡結(jié)合 面對可見光組織穿透性的局限，有研究者提出了將光動力治療與內(nèi)鏡相結(jié)合的方法以治療部分腔內(nèi)腫瘤。現(xiàn)在內(nèi)鏡介導(dǎo)下的腔內(nèi)腫瘤治療已經(jīng)成熟，部分已經(jīng)可應(yīng)用于臨床。在預(yù)先靜脈注射光敏劑并將內(nèi)鏡深入目標(biāo)臟器(如食管、胃或直結(jié)腸)內(nèi)，確定實(shí)體腫瘤的位置后利用與內(nèi)鏡連接或順著內(nèi)鏡插入光源光纖發(fā)光照射腫瘤，激發(fā)光敏劑實(shí)現(xiàn)腔內(nèi)光動力治療[4,12,18，19]。另外，除了與消化道內(nèi)鏡結(jié)合外，還可以與纖維支氣管鏡[18]、膀胱鏡[4]等結(jié)合以治療中央阻塞性肺癌、淺表膀胱癌等。Foroulis等[19]對31例不適合或拒絕行食管切除術(shù)的高級增生或黏膜內(nèi)腺癌的Barrett食管患者實(shí)行了與胃鏡結(jié)合的光動力治療，完全應(yīng)答率達(dá)80.95%，部分應(yīng)答率9.52%，無應(yīng)答9.52%，平均生存時(shí)間為(22.1±12.3)個(gè)月。結(jié)果表明，與內(nèi)鏡結(jié)合的光動力治療對Barreet食管患者具有較高的應(yīng)答率，取得了良好的臨床治療效果。Nseyo等[4]對58例超過一次療程標(biāo)準(zhǔn)治療后無效或有治療禁忌證的膀胱癌患者嘗試應(yīng)用內(nèi)鏡結(jié)合光動力治療，經(jīng)過3個(gè)月治療后，完全應(yīng)答率達(dá)84%，其中75%是難治性膀胱癌的；50個(gè)月后生存率達(dá)59%(34/58)，其中31例無復(fù)發(fā)跡象。結(jié)果表明，與內(nèi)鏡結(jié)合的光動力治療用于膀胱癌患者的治療，復(fù)發(fā)率低，有效率高。

與內(nèi)鏡結(jié)合的光動力治療的療效肯定，尤其對于腔內(nèi)生長的腫瘤具有良好的治療效果。但與內(nèi)鏡結(jié)合并未本質(zhì)上提高激發(fā)光的穿透性，只是將光源由體外引導(dǎo)至腔內(nèi)，因此對于激發(fā)光低組織穿透性的問題并未得到根本解決。隨著納米上轉(zhuǎn)換材料的快速發(fā)展，近紅外光激發(fā)納米材料的光動力治療為臨床提出了新的思路。

2.2 利用近紅外光 近紅外光(near-infrared light，NIR)是指700～1100 nm波長的輻射光，它被稱為人體的光學(xué)窗口，在此范圍的光線能夠最大限度地穿透人體組織，根據(jù)人體組織不同，近紅外光的穿透力最高可達(dá)10 mm[20]。而納米上轉(zhuǎn)換材料是指一種在長波長的近紅外光子激發(fā)下發(fā)射短波長的紫外-可見光子的發(fā)光材料，它的最大特點(diǎn)就是發(fā)射的光子能量高于所吸收的光子能量[11]。基于兩者的特性，有研究者提出利用上轉(zhuǎn)換材料的特性突破傳統(tǒng)光源對人體組織穿透力低的限制。即利用體外的對人體組織有較強(qiáng)穿透力的近紅外光激發(fā)預(yù)先定位體內(nèi)腫瘤的納米上轉(zhuǎn)換材料，使其產(chǎn)生了合適波長的可見光以激發(fā)光敏劑產(chǎn)生活性氧誘導(dǎo)凋亡腫瘤組織，達(dá)到光動力治療的目的[12,13]。這使它突破了一般可見光源對人體組織穿透力不足的問題。該方法已廣泛應(yīng)用于國內(nèi)外提高光動力治療效率的研究中。Hai等[12]實(shí)現(xiàn)了利用NaYF4：Yb3+，Er3+為核心外包裝載了酞菁鋅介孔二氧化硅，將近紅外光轉(zhuǎn)化為可見光激活光敏劑(酞菁鋅)，產(chǎn)生對細(xì)胞產(chǎn)生傷害的活性氧，其穿透深度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于傳統(tǒng)可見光的治療深度。結(jié)果表明與上轉(zhuǎn)換納米材料及近紅外光結(jié)合確實(shí)能提高光動力治療的治療深度。Idris等[13]利用近紅外激光與上轉(zhuǎn)換材料(NaYF4：Yb3+，Er3+)同時(shí)激活兩種不同光敏劑即酞菁鋅和MC540(花青素540)，在活體水平上實(shí)現(xiàn)了很好的協(xié)同光動力治療效果。同樣證明了利用近紅外光及納米上轉(zhuǎn)換材料的結(jié)合可以實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)光動力治療的治療深度。這使應(yīng)用光動力治療位置較深的腫瘤成為可能。

近紅外光結(jié)合納米平臺用于光動力治療取得了良好的治療效果，使光動力治療從淺層腫瘤突破到了深層腫瘤。受到了與體外高穿透性光源結(jié)合成功的鼓勵(lì)，有研究者想到了另外一種高穿透性的“光”，即X射線。X射線的強(qiáng)穿透性使它成為最常用于解剖成像的方法，因此提出了將X線用于光動力治療，這有望進(jìn)一步提高光動力治療的治療深度。

2.3 利用X線 X線實(shí)現(xiàn)光動力治療是指應(yīng)用納米材料將從體外照射高能X射線轉(zhuǎn)換成可見光從而激發(fā)光敏劑或直接以X射線激發(fā)光敏劑產(chǎn)生活性氧實(shí)現(xiàn)光動力治療的一種方法[21,22]。這一方法具有很多優(yōu)勢:(1)X線對人體組織的穿透性極強(qiáng)，幾乎可以對任何位置的腫瘤實(shí)現(xiàn)光動力治療；(2)X線本身也有著抗腫瘤的作用，能夠協(xié)同光動力治療增加抗腫瘤的療效[14,15]。因此，研究者們對這種方法進(jìn)行了深入的研究。Zhang等[14]利用LiYF4：Ce3+作為納米轉(zhuǎn)換核心將高能X射線轉(zhuǎn)換能激活光敏劑(納米ZnO)的光，從而產(chǎn)生大量的活性氧實(shí)現(xiàn)了對腫瘤的抑制生長良好療效。Ma 等[15]新合成的銅-半胱胺復(fù)合物(銅-CY)納米顆粒，它能夠直接被X射線激發(fā)產(chǎn)生活性氧從而達(dá)到抗腫瘤的效果。在體外和對人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)的小鼠活體研究已經(jīng)演示其能對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生顯著破壞。這些實(shí)驗(yàn)都能夠表明，X線下實(shí)現(xiàn)光動力治療能夠突破傳統(tǒng)光動力治療的對腫瘤深度的限制，擁有對大部分位置腫瘤的良好療效。

雖然大量的研究表明，與X線結(jié)合的光動力治療具有良好的治療效果，但與放療相仿，高能量的射線對人體有著一定影響，頻繁的高能量照射有可能會誘發(fā)放射性脊髓炎[23]、放射性肺炎[24]等疾病。近期，利用切倫科夫射線的光子在活體上實(shí)現(xiàn)光學(xué)成像的實(shí)驗(yàn)逐漸增多[25-29]。受此啟發(fā)，有研究者提出切倫科夫光誘導(dǎo)激活光敏劑從而達(dá)到微粒化光源光動力治療，實(shí)現(xiàn)完全擺脫人體組織的限制的層面[23]。

2.4 利用切倫科夫光 切倫科夫光是帶電微粒在介質(zhì)中的速度超過光在該介質(zhì)中的速度時(shí)所產(chǎn)生的光，它的光譜主要集中在紫外波段和可見光的藍(lán)紫側(cè)[25,26]。基于切倫科夫光的特點(diǎn)，有研究者提出了將光源從體外轉(zhuǎn)移至體內(nèi)，即利用體內(nèi)核素衰變時(shí)產(chǎn)生的切倫科夫光激發(fā)光敏劑，達(dá)到治療深層腫瘤的目的。2011年， Ran等[16]提出了這個(gè)概念，它提出了可利用核素衰變所產(chǎn)生的切倫科夫光誘導(dǎo)光反應(yīng)，其中包括光動力治療、光轉(zhuǎn)換化學(xué)反應(yīng)等想法。2015年，Kotagiri等[17]嘗試了分別利用放射性核素18F-FDG及64Cu所產(chǎn)生的切倫科夫光作為光源激活了光敏劑(納米二氧化鈦衍生物，包括聚乙二醇化后的納米二氧化鈦TiO2-PEG，結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白的納米二氧化鈦TiO2-Tf，結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白及環(huán)戊二烯鈦的納米二氧化鈦TiO2-Tf-Tc)，實(shí)現(xiàn)了利用切倫科夫光作為光動力治療的光源產(chǎn)生大量的活性氧對腫瘤細(xì)胞造成殺傷，達(dá)到治療目的。這一結(jié)果表明切倫科夫光誘導(dǎo)光動力治療是可行的，這有望使光動力治療完全擺脫了腫瘤深度的限制。

切倫科夫光誘導(dǎo)光動力治療擁有巨大的潛力，因?yàn)槟墚a(chǎn)生切倫科夫光的放射性核素18F-FDG，對腫瘤的高度濃聚性和低毒性而被廣泛應(yīng)用于臨床，而且實(shí)驗(yàn)證明當(dāng)放射性核素與光敏劑在同一細(xì)胞內(nèi)時(shí)才會產(chǎn)生細(xì)胞毒性[17]，結(jié)合放射性核素對細(xì)胞的濃聚性，這使其對腫瘤外的正常細(xì)胞的傷害降至最小。這使切倫科夫光誘導(dǎo)光動力治療有望應(yīng)用于臨床成為新的一種腫瘤治療方法。

綜上所述，在國際上，光動力治療深層實(shí)體腫瘤一直是研究熱點(diǎn)，隨著研究的進(jìn)展，光動力治療將逐漸實(shí)現(xiàn)臨床的廣泛應(yīng)用。內(nèi)鏡結(jié)合光動力治療對腔內(nèi)腫瘤的效果值得肯定，但事實(shí)上此種方法并無本質(zhì)上改善光源穿透力不足的缺點(diǎn)，它僅能對腔內(nèi)的淺表腫瘤進(jìn)行治療。結(jié)合納米平臺利用近紅外光及X射線從本質(zhì)上改善了光源的穿透力不足，無論是近紅外光還是X射線都是能對人體組織有較高的穿透性，實(shí)現(xiàn)體外光源激發(fā)深層腫瘤的光動力治療，但他們也有著各自的不足。隨著微粒化光源的概念提出，有望使光動力治療完全擺脫腫瘤位置的限制，而且只有當(dāng)核素和光敏劑在同一細(xì)胞內(nèi)時(shí)才會激發(fā)光反應(yīng)產(chǎn)生細(xì)胞毒性，使對正常組織的傷害減至最少，幾乎完全克服了目前光動力治療方法的缺點(diǎn)。微粒化光源介導(dǎo)的光動力治療是現(xiàn)今最為理想的光動力治療方法，是一種有著巨大潛力的新型腫瘤治療方法。隨著研發(fā)的推動，它將會揭開腫瘤治療的新篇章。

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(2016-09-01收稿 2016-10-15修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

凌紹枝，碩士研究生。

100039 北京，武警總醫(yī)院消化科

劉海峰，E-mail: liuhaifeng333@163.com

R730.59