瑞戈非尼治療肝細胞癌的研究進展

陳衛波， 蔡輝華， 楊 岳， 陳學敏， 江 勇， 孫冬林

(蘇州大學附屬第三醫院/常州市第一人民醫院 肝膽胰外科， 江蘇 常州 213003)

瑞戈非尼治療肝細胞癌的研究進展

陳衛波， 蔡輝華， 楊 岳， 陳學敏， 江 勇， 孫冬林

(蘇州大學附屬第三醫院/常州市第一人民醫院 肝膽胰外科， 江蘇 常州 213003)

肝細胞癌(HCC)是最常見的肝臟惡性腫瘤，對于晚期HCC患者，全身治療方式有限。瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑， Ⅲ期臨床試驗顯示其可顯著延長晚期HCC患者中位生存期2.8個月，這使得瑞戈非尼成為繼索拉非尼后經美國食品藥品監督管理局批準用于治療晚期HCC的二線用藥。綜述了瑞戈非尼在HCC領域的相關基礎和臨床研究。

癌， 肝細胞； 瑞戈非尼； 治療； 綜述

肝細胞癌(HCC)是最常見的肝臟惡性腫瘤，位列世界腫瘤相關性死因第二位。在我國，以慢性乙型肝炎為主的各種肝臟疾病導致了HCC的高發狀態，我國男女患者的HCC發病率均居全球首位[1]。

HCC的治療采取以外科手術為主的綜合治療模式[2]，近年來，HCC的診治獲得了一定的進展，但其預后仍不盡人意[3]。對于晚期HCC患者，全身治療方式有限。在2008年，索拉非尼經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準成為唯一可改善晚期HCC患者預后的全身性治療藥物，顯著延長HCC患者中位生存期2～3個月[4]。在此后的近10年中，針對進展期HCC藥物治療所進行的臨床研究均以失敗告終。直至2017年初，Bruix等[5]在《柳葉刀》雜志報道了瑞戈非尼用于治療進展期HCC Ⅲ期臨床試驗(RESORCE研究)的陽性結果。該研究以使用索拉非尼出現腫瘤進展的HCC患者為研究人群，揭示瑞戈非尼與安慰劑相比可顯著延長總生存期2、8個月。

瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，可阻斷多種血管生成激酶和致癌激酶活性，包括血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR)1、VEGFR2、VEGFR3、血小板源性生長因子受體β、成纖維細胞生長因子受體1、突變的致癌激酶KIT、RET和BRAF等[6]。在2012年至2013年間，瑞戈非尼首先成為治療轉移性結直腸癌和胃腸道間質腫瘤的臨床用藥[7-8]，2017年4月，瑞戈非尼獲FDA批準成為繼索拉非尼之后用于HCC治療的二線用藥。本文將對瑞戈非尼治療HCC的研究進展作一綜述。

1 瑞戈非尼對HCC抑制作用的分子機制

瑞戈非尼對腫瘤抑制作用的研究大多集中于結直腸癌和胃腸道間質腫瘤方面，涉及HCC的基礎研究并不多。現有的研究顯示瑞戈非尼可通過對絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路和信號轉導與轉錄激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)3通路的調控抑制HCC細胞增殖、誘導細胞凋亡。

Carr等[9]于2013年首先在細胞水平探究了瑞戈非尼對HCC的抑制作用。他們發現瑞戈非尼可呈濃度依賴和時間依賴方式抑制肝癌細胞株Hep3B、PLC/PRF/5和HepG2的增殖活性，誘導細胞凋亡和自噬發生，而長時間的藥物處理可導致細胞衰老。這種抑制作用可能與調控MAPK通路和c-Jun相關。在隨后研究中，該研究團隊進一步探究了低劑量瑞戈非尼對HCC的抑制作用，發現低劑量瑞戈非尼(0.1～1 μM)即可抑制AFP產生，降低細胞侵襲遷移活性，但對細胞增殖活性的抑制需10倍以上劑量。此外，長時間低濃度刺激HCC細胞可使細胞生長緩慢，其機制也涉及對MAPK通路的抑制[10]。另一項研究[11]顯示，瑞戈非尼可通過抑制MAPK通路產生對核因子-κB的抑制，從而誘導內源性和外源性細胞凋亡。Tai等[12]發現瑞戈非尼可通過對磷酸化STAT3的抑制誘導HCC細胞凋亡。進一步研究顯示，瑞戈非尼可直接作用于蛋白酪氨酸磷酸酶(protein-tyrosine phosphatase, SHP)1的自身抑制Src同源區2結構域，從而激活SHP-1，產生對磷酸化STAT3去磷酸化作用，抑制STAT3通路活化。

2 瑞戈非尼治療HCC的臨床療效

多個劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗探討了瑞戈非尼在晚期實體瘤成年患者中的用藥劑量和單藥安全性。Mross等[13]和Sunakawa等[14]推薦瑞戈非尼用于經標準治療無效的晚期實體腫瘤患者的治療劑量為160 mg(1次/d，21 d連續服藥，7 d停藥，28 d為1周期)。Shimizu等[15]推薦最佳用藥劑量為100 mg(1次/d，21 d連續服藥，21 d為1周期)。另一項Ⅰ期臨床試驗[16]在22例肝功能Child-Pugh A、B 級的HCC患者中探究了瑞戈非尼安全性。該研究證實了在HCC患者中100 mg/d的安全用藥劑量，并推薦在Ⅱ期臨床試驗中使用100 mg/d的連續用藥方案。

進展期HCC患者往往具有肝硬化背景，而瑞戈非尼潛在的肝臟毒性可能導致HCC患者肝功能惡化，這種顧慮使得大多數臨床醫生對將瑞戈非尼應用于HCC患者持觀望態度[17]。Bruix等[18]于2013年完成一項多中心單臂Ⅱ期臨床試驗，該試驗納入了36例既往接受索拉非尼治療后出現腫瘤進展、肝功能Child-Pugh A級的HCC患者。這些患者接受160 mg的治療方案(1次/d，21 d連續服藥，7 d停藥，28 d為1周期)。主要研究終點是安全性，次要終點是有效性和藥代動力學。治療方案的中位時間為19.5周。其中35例患者由于治療相關不良反應需要用藥減量、中斷或延遲。最常見的不良反應包括腹瀉(53%)、疲勞(53%)、手足皮膚反應(53%)、甲狀腺機能減退(42%)、厭食癥(36%)、高血壓(36%)、惡心(33%)和聲音改變(28%)。最常見的3/4級不良反應包括疲勞(17%)和手足皮膚反應(14%)。5例患者(14%)出現藥物相關的嚴重不良反應。26例患者(72%)得到病情控制，其中25例患者(69%)病情穩定，1例患者(3%)部分緩解。中位疾病進展時間為4.3個月[95%可信區間(95%CI)：2.9～13.1]。3個月無疾病進展率為65%(95%CI:45%～79%)，6個月無疾病進展率為44%(95%CI:26%～60%)。中位生存時間為13.8個月(95%CI:9.3～18.3)。3個月總生存率為88%(95%CI:72%～95%)，6個月總生存率為79%(95%CI:61%～89%)[17]。

2017年，Bruix等[5]進一步完成了一項隨機雙盲平行組Ⅲ期臨床試驗，探討了瑞戈非尼在既往接受過索拉非尼治療后(過去28 d中至少有20 d使用索拉非尼，最低用藥劑量不少于400 mg/d)出現腫瘤進展、巴塞羅那分期B/C期、體力狀況良好(ECOG評分0到1分)、肝功能Child-Pugh A級HCC患者中的臨床療效。該研究納入了自2013年5月14日-2015年12月31日的573例患者。治療組接受瑞戈非尼(160 mg/d，1次/d，21 d連續服藥，7 d停藥，28 d為1周期)聯合最佳支持治療，對照組接受安慰劑聯合最佳支持治療。主要研究終點為總生存期，次要研究終點為無進展生存期、疾病進展時間、疾病控制和總體腫瘤反應。研究顯示，瑞戈非尼治療組的中位生存期為10.6個月，安慰劑組為7.8個月，瑞戈非尼顯著提高總生存期2.8個月(風險比=0.63，95%CI:0.50～0.79，P<0.001)。瑞戈非尼組的中位無進展生存期顯著延長：3.1個月vs 1.5個月。兩組疾病進展時間分別為3.2個月和1.5個月。瑞戈非尼組中2例患者得到完全緩解，38例患者得到部分緩解。安慰劑組中8例患者得到部分緩解。瑞戈非尼組中65%患者以及安慰劑組中36%患者得到疾病控制(P<0.000 1)。

3 瑞戈非尼治療HCC的安全性和耐受性

在Ⅲ期RESORCE試驗[5]中，567例患者被納入安全性分析。所有接受瑞戈非尼治療的患者以及179例接受安慰劑治療的患者至少出現一種不良事件。最常見的臨床相關3/4級不良事件包括高血壓(瑞戈非尼組15%，安慰劑組5%)、手足皮膚反應(瑞戈非尼組13%，安慰劑組1%)、疲勞(瑞戈非尼組9%，安慰劑組5%)以及腹瀉(瑞戈非尼組3%，安慰劑組0)。先前接受索拉非尼治療的劑量可能與此次治療發生3級以上不良事件相關。既往接受索拉非尼治療劑量<800 mg的患者更易出現手足皮膚反應、疲勞和厭食。2組嚴重不良事件發生率和病死率相當。出現死亡的88例患者中(瑞戈非尼組50例，安慰劑組38例)，瑞戈非尼組的7例患者和安慰劑組的1例患者被認為與藥物相關。不良事件導致的用藥中斷和減量在瑞戈非尼組中為68%，安慰劑組為31%，其中藥物相關不良事件導致的用藥中斷和減量發生率分別為54%和10%。不良事件導致的停藥發生率分別為25%和19%，而藥物相關不良反應導致停藥發生率分別為10%和4%。2組生活質量無顯著差異。

4 瑞戈非尼治療HCC可能面臨的困境

瑞戈非尼用于HCC治療首先面臨著患者選擇的問題。Ⅲ期RESORCE研究選擇了既往接受索拉非尼治療后出現腫瘤進展的Child-Pugh A級HCC患者。相反，既往28 d中不能耐受至少20 d、每天最低400 mg索拉非尼的患者并未入組[5]。該臨床試驗的參與者可能并不能代表最終將要接受瑞戈非尼治療的絕大多數患者[19]。Bruix等將受試者限定為具有良好肝功能的患者，而在進行Ⅲ期索拉非尼SHARP研究[20]時同樣也選擇了具有良好肝功能的HCC患者。SHARP研究揭示索拉非尼可為晚期HCC患者提供2.8個月的生存獲益。但2016年的一項研究[21]顯示，當索拉非尼應用于臨床實際時，它產生的這種生存獲益可能會減弱。Sanoff等[21]對接受索拉非尼治療的醫療保險受益人進行了傾向評分分析，發現這些患者的索拉非尼中位用藥時間為60 d，中位生存期僅3個月，提示索拉非尼可能并未應用于限定的人群。當瑞戈非尼廣泛應用于HCC患者時可能也將出現類似的社區效應，實際使用者可能并不能取得與臨床試驗相似的療效，因為瑞戈非尼Ⅲ期臨床試驗受試者的納入標準極為苛刻，不但需要良好的肝功能，還必須耐受索拉非尼治療。當出現廣泛應用時，部分肝功能較差或者不能耐受索拉非尼的患者會不可避免地接受瑞戈非尼治療。

瑞戈非尼用于HCC治療面臨的另一個難題來源于其自身高昂的價格。Parikh等[22]分析了瑞戈非尼作為進展期HCC患者二線用藥的成本效益。瑞戈非尼以47 112美元的經濟代價提高晚期HCC患者0.18個質量調整生命年。與最佳支持治療相比，瑞戈非尼的增量成本-效益比(incremental cost-effectiveness ratio, ICER)為224 362美元。單向敏感性分析顯示，使用瑞戈非尼在經濟上并不劃算。成本閾值分析顯示，瑞戈非尼的價格需降低至每片67美元才能使ICER達到100 000美元。雙向敏感性分析顯示，如果瑞戈非尼能顯著延長晚期HCC患者總體生存期6個月以上，它將具有較高的性價比。但瑞戈非尼僅能提供2.8個月生存獲益，這就要求尋找出對瑞戈非尼具有良好反應性的患者人群，才可能使該治療方式變得經濟實惠。目前臨床上還缺乏有效預測瑞戈非尼療效的指標，因此，發現有效的預測分子標志將會顯著提高其臨床價值。

與其他多激酶抑制劑類似，瑞戈非尼可能也將面臨治療耐受和提高療效的難題。Carr等[9]在2013年的研究中揭示，雖然瑞戈非尼可抑制HCC細胞增殖、誘導細胞凋亡，當去除藥物作用后，HCC細胞的增殖、侵襲和遷移活性可完全恢復，這種恢復依賴于JNK、P38和STAT3的活化[23]。此外，腫瘤微環境對多激酶抑制劑療效的影響已得到了廣泛的研究，腫瘤微環境中的多種生長因子可導致靶向治療耐受[24]。D′alessandro等[25]發現血小板裂解液可拮抗瑞戈非尼對HCC細胞的抑制作用，其中表皮生長因子(EGF)和胰島素樣生長因子1可能發揮了關鍵作用。在聯合用藥方面的研究[26]顯示，使用EGF預處理HCC細胞可降低瑞戈非尼的抑制作用，而這種耐受可被EGF抑制劑厄洛替尼逆轉，提示瑞戈非尼與厄洛替尼的聯合用藥可能會降低治療耐受的發生。另一種觀點認為多激酶抑制劑耐藥的發生與藥物自身相關。研究[27-28]顯示VEGFR抑制劑可通過激活MET，促進腫瘤侵襲和轉移。瑞戈非尼作為VEGFR抑制劑可能也具有促進腫瘤轉移的作用。對結腸癌的研究[29]顯示，使用低劑量的瑞戈非尼處理結腸癌細胞2 d即可誘導細胞侵襲表型，而長時間的藥物暴露會導致細胞對凋亡耐受。相關的研究在HCC中還未見報道，但瑞戈非尼和MET抑制劑的聯合用藥可能將提高臨床療效。

5 小結

Ⅲ期RESORCE試驗的陽性結果使瑞戈非尼成為近十年來FDA批準的第一個用于晚期HCC患者的全身性治療藥物。這一令人歡欣鼓舞的研究成果必定會使部分HCC患者受益，但瑞戈非尼能否真正應用于限定的人群，是否能使患者取得與臨床試驗相似的臨床獲益還有待進一步驗證。此外，基于瑞戈非尼的聯合用藥可能會成為克服腫瘤耐受、提高療效的新研究熱點。

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Researchadvancesinregorafenibintreatmentofhepatocellularcarcinoma

CHENWeibo,CAIHuihua,YANGYue,etal.

(DepartmentofHepatopancreatobiliarySurgery,TheThirdAffiliatedHospitalofSoochowUniversity/ChangzhouFirstPeople′sHospital,Changzhou,Jiangsu213003,China)

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common malignant liver tumor, and there are limited systemic treatments for patients with advanced HCC. Regorafenib is an oral multi-kinase inhibitor, and phase III clinical trial has shown that regorafenib can significantly extend the median survival of patients with advanced HCC by 2.8 months, which makes it a second-line drug approved by FDA for the treatment of advanced HCC, just after sorafenib. This article reviews the basic and clinical research on regorafenib in the field of HCC.

carcinoma, hepatocellular; regorafenib; therapy; review

R735.7

A

1001-5256(2017)12-2425-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.039

2017-07-25；修回日期：2017-09-05。 基金項目：國家自然科學基金青年項目(81602054) 作者簡介：陳衛波(1989-)，男，醫師，博士，主要從事肝臟腫瘤復發和轉移的研究。 通信作者：孫冬林，電子信箱：czsdl@sina.com。

引證本文：CHEN WB, CAI HH, YANG Y, et al. Research advances in regorafenib in treatment of hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2425-2428. (in Chinese)

陳衛波， 蔡輝華， 楊岳， 等. 瑞戈非尼治療肝細胞癌的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2425-2428.

(本文編輯：林 姣)