基因組學(xué)數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析方法*

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室(150081) 王文杰 侯 艷 李 康

·綜述·

基因組學(xué)數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析方法*

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室(150081) 王文杰 侯 艷 李 康△

基因組學(xué)數(shù)據(jù)具有超高維數(shù)、變量間作用關(guān)系復(fù)雜的特點(diǎn)，對其進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的方法研究面臨巨大的挑戰(zhàn)[1]。網(wǎng)絡(luò)研究能夠直觀地反映出基因之間的相互作用關(guān)系，這不僅有助于特征標(biāo)志物的篩選，增加篩選結(jié)果的可解釋性，而且還能從分子水平闡述復(fù)雜的生物過程及各疾病的發(fā)病機(jī)制[1-2]。基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)推斷的本質(zhì)是在不同影響因素條件下，通過測序得到各基因表達(dá)水平，利用各種方法和統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)，對不同基因表達(dá)的依賴關(guān)系進(jìn)行衡量并排序，從而構(gòu)建出潛在的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，還原出網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)[3]。本文對近年新提出和發(fā)展的幾種主要的網(wǎng)絡(luò)分析方法做一綜述。

網(wǎng)絡(luò)推斷方法

1.基于互信息的網(wǎng)絡(luò)分析

兩個變量關(guān)系的分析可以使用Pearson相關(guān)系數(shù)和Spearman相關(guān)系數(shù)的計算方法。然而，由于基于相關(guān)系數(shù)的方法無法識別表達(dá)模式之間更復(fù)雜的統(tǒng)計依賴關(guān)系(如非線性關(guān)系)，因此提出了基于互信息(mutual information,MI)的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法[4]。互信息可以看成是一個隨機(jī)變量包含另一個隨機(jī)變量信息量大小的統(tǒng)計量。兩個基因間的互信息值可用于描述兩基因間的統(tǒng)計相關(guān)性的大小，MI值大于給定閾值則認(rèn)為相應(yīng)的兩個基因有調(diào)控連接[4-6]。采用MI衡量變量間的關(guān)聯(lián)性時，要求數(shù)據(jù)為離散型數(shù)據(jù)，如果檢測結(jié)果為連續(xù)型變量(如基因的表達(dá)水平)，則需要用光滑的樣條函數(shù)來計算互信息[7]。一些研究者在互信息理論的基礎(chǔ)上提出了用來區(qū)分網(wǎng)絡(luò)中直接和間接相互作用邊的改進(jìn)方法，主要有環(huán)境相關(guān)似然度算法(context likelihood of relatedness,CLR)和準(zhǔn)確胞狀網(wǎng)絡(luò)重建算法(algorithm for the reconstruction of accurate cellular networks,ARACNE)。其中，CLR算法是根據(jù)所計算出的MI值的經(jīng)驗分布修改MI得分，ARACNE算法則是利用互信息理論中的數(shù)據(jù)處理不等式(data processing inequality)這一性質(zhì)，以每三個基因為搜索單元，將三個基因中的間接邊過濾掉，具體算法如下：

(1)基礎(chǔ)的互信息算法 兩個隨機(jī)的基因變量(x,y)的互信息值為

(1)

其中，I(x;y)代表基因x和基因y間的互信息，p(x)和p(y)分別為基因x和基因y的邊際概率分布，p(x,y)為兩基因的聯(lián)合概率分布[5]。由于互信息統(tǒng)計量的計算要求數(shù)據(jù)為離散型，而微陣列得到的基因表達(dá)數(shù)據(jù)為連續(xù)型，因此需要先使用B樣條平滑函數(shù)(B-spline smoothing)和數(shù)據(jù)離散化方法將數(shù)據(jù)離散化[7]。最后按照轉(zhuǎn)錄因子與目標(biāo)基因間的互信息值大小排序，構(gòu)造出網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

(3)準(zhǔn)確胞狀網(wǎng)絡(luò)重建算法(ARACNE) 不同于CLR算法，ARACNE算法是在兩隨機(jī)變量的互信息值基礎(chǔ)上，通過修剪作用濾除互信息值較小的間接邊[6]。其基本思想：首先使用高斯核估計量來估計互信息值[9]，與公式(1)不同的是，兩個基因(x,y)間的互信息值通過使用二元標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)密度函數(shù)，將概率的計算轉(zhuǎn)變?yōu)楹瘮?shù)的計算，公式如下：

(2)

其中，N為樣本量，f(xi)和f(yi)分別表示隨機(jī)變量基因x和y的邊際概率轉(zhuǎn)化成的高斯核函數(shù)，f(xi,yi)表示隨機(jī)基因變量x和y的聯(lián)合概率轉(zhuǎn)化成的高斯核函數(shù)。根據(jù)上述公式，在計算出一個由任意兩個輸入基因x,y的互信息值MIxy組成的矩陣后，根據(jù)大偏差理論(large deviation theory)[10]，計算出所求的互信息值MIxy大于設(shè)定的閾值的概率，將大于閾值且顯著的邊保留，移除不顯著的邊，從而構(gòu)建出網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

以往基于互信息的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法存在一定的局限性，即當(dāng)兩基因間存在一個或多個中介基因時，這兩個基因間便存在間接調(diào)控關(guān)系，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)推斷性能評價中的假陽性率的上升。為此ARACNE算法基于數(shù)據(jù)處理不等式的理論，對選入的邊進(jìn)行修剪[10]，即在一個已知的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，數(shù)據(jù)處理不等式會刪除那些間接邊作用。例如對于一個簡單的網(wǎng)絡(luò)(gi?gj,gj?gk,gi?gk)，如果I(gi;gj)≤min[I(gi;gk),I(gj;gk)]，則gi和gj之間的邊將視為間接邊被修剪移除。ARACNE算法對選入的調(diào)控關(guān)系中所連接的間接邊結(jié)構(gòu)的三個基因進(jìn)行搜索識別，并移除三條邊中互信息值最小的邊，經(jīng)過修剪后的調(diào)控邊再根據(jù)其互信息值進(jìn)行排序。

對于結(jié)構(gòu)較為簡單的網(wǎng)絡(luò)，只要高斯核估計計算的互信息值MIij準(zhǔn)確，則由ARACNE算法構(gòu)建出來的網(wǎng)絡(luò)將能準(zhǔn)確地移除間接邊，對于所連接的兩基因(i,j)間的互信息值和任意一個中間基因k，都能保證Iij≥min(Ijk,Iik)。因此，在互信息基礎(chǔ)上通過數(shù)據(jù)處理不等式修剪后的ARACNE算法，能夠更準(zhǔn)確地推斷基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。Chávez等人在研究擬南芥根的轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系時，使用了ARACNE算法構(gòu)建其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，成功驗證了之前相關(guān)研究提出的根轉(zhuǎn)錄模型，并基于此網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)提出了SHORT ROOT/SCARECROW和PLETHORA通路上的新轉(zhuǎn)錄因子[11]。

當(dāng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜時，如基因i和j間可能存在不止一個中介基因，或者當(dāng)基因i和基因j在三個基因?qū)?i,j,k)中為直接作用，而在另外的三個基因?qū)?i,j,p)中為間接作用的情況下，ARACNE算法將無法識別基因i和基因j的相互作用關(guān)系。在此基礎(chǔ)上，Jang提出了高階ARACNE算法，其不僅考慮了兩基因間的一階間接作用，還通過高階數(shù)據(jù)處理不等式來處理更高階的間接作用，因此能夠識別兩基因間更多的中介基因，顯著提高了復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)推斷的準(zhǔn)確性[12]。

2.動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是一種概率圖形模型，它以有向無環(huán)圖的形式反映了一組變量之間潛在的依賴和獨(dú)立關(guān)系[13]。有向無環(huán)圖中，如存在一條從節(jié)點(diǎn)A指向節(jié)點(diǎn)B的有向邊，那么有向邊所指向的B節(jié)點(diǎn)稱為子節(jié)點(diǎn)，A節(jié)點(diǎn)稱為父節(jié)點(diǎn)。若兩節(jié)點(diǎn)之間沒有直接相連的邊則表示這兩個節(jié)點(diǎn)相互獨(dú)立，這就是貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的主要原理，稱為馬爾科夫條件。根據(jù)馬爾科夫條件，每個節(jié)點(diǎn)的條件分布概率只與其父節(jié)點(diǎn)有關(guān)，這樣能夠大大地簡化整個網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)合概率分布，使得其計算上可行。對于一個貝葉斯網(wǎng)絡(luò)圖，記隨機(jī)變量集為X={X1,X2,…,Xn}，Xi代表網(wǎng)絡(luò)圖中對應(yīng)的節(jié)點(diǎn)，Pa(Xi)代表Xi節(jié)點(diǎn)處的父節(jié)點(diǎn)集，則貝葉斯網(wǎng)絡(luò)為指定集合X的唯一聯(lián)合概率分布

(3)

為確定以上的聯(lián)合概率，需要確定所有上訴式中出現(xiàn)的條件概率，所有的這些條件概率組成了參數(shù)向量集合P，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建就是找出一個最優(yōu)的網(wǎng)絡(luò)B=(G,P)，能夠真實地反映現(xiàn)有數(shù)據(jù)集中各個變量之間的依賴關(guān)系[14]。

但是傳統(tǒng)的靜態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的主要缺點(diǎn)是：①在樣本量小時，很難從一個極為復(fù)雜的數(shù)據(jù)中得出最好的模型；②模型不允許循環(huán)(反饋環(huán))結(jié)構(gòu)的存在，因此無法描述X1→X2→X3→X1這樣的環(huán)狀反饋結(jié)構(gòu)，但是在生物學(xué)過程中包含了很多這樣循環(huán)調(diào)控過程，因而靜態(tài)貝葉斯在構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)上有著很大的限制[13]。為解決這一問題，提出了動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)，動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是一般靜態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)展時間維度的版本，即在原來網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)上加上時間屬性，并且很多靜態(tài)貝葉斯算法的思想都可以沿用到動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建上[13,15]。構(gòu)建動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)一般分為三個步驟：

(1)確定需要分析的變量及其取值范圍 由于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)方法需要計算整個網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)合概率分布，在實際問題中變量數(shù)目往往較大，直接將所有變量納入網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，不僅會增加運(yùn)算的復(fù)雜度，而且構(gòu)建出來的網(wǎng)絡(luò)模型過于復(fù)雜，變量間的相互作用無法解釋，甚至由于混雜因素得出無法合理解釋的生物學(xué)結(jié)構(gòu)。因此在構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)前，需要對變量進(jìn)行變量篩選，根據(jù)研究目的選擇有價值的變量構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)模型，并確定這些變量的取值范圍。

(2)確定網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu) 又稱為結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)(structure learning)，即通過給定的樣本數(shù)據(jù)集進(jìn)行學(xué)習(xí)，從中選出最能代表各變量關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)方法可分為基于約束算法和基于搜索得分算法，以及這兩種算法的混合算法。基于約束算法通過條件獨(dú)立性檢驗(conditional independence test)來判斷變量間的依賴和獨(dú)立關(guān)系。基于搜索得分算法則通過定義一個得分方程，用以評價不同網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)對數(shù)據(jù)的擬合程度，得分越高，表示網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)對數(shù)據(jù)擬合越好，選擇得分最高的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)作為最佳網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。混合算法，即首先通過基于約束算法學(xué)習(xí)得出無方向的網(wǎng)絡(luò)框架，然后利用搜索得分算法為網(wǎng)絡(luò)中的邊確定方向。

(3)確定局部概率分布 又稱為參數(shù)學(xué)習(xí)(parameter learning)，指基于第二步確定的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，對給定的樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)，確定各節(jié)點(diǎn)處的局部條件概率。由于各節(jié)點(diǎn)加入了時間因素，在動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的集合是包含時間因素的隨機(jī)過程，需要得知每個隨機(jī)變量Xi在各個時間點(diǎn)Xi,1,Xi,2,…,Xi,t上的概率分布。動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型需要滿足以下假設(shè)條件：

① 在一個有限時間內(nèi)，所有時間點(diǎn)上的條件概率的變化過程一致。

② 動態(tài)概率過程依然滿足馬爾科夫條件，P(Xt+1|X1,X2,…,Xt)=P(Xt+1|Xt)，即未來時刻的概率只與當(dāng)前時刻有關(guān)，而與過去時刻無關(guān)。

③ 相鄰時間的條件概率過程是穩(wěn)定的，即P(Xt+1|Xt)與時間t無關(guān)，因此可以得到不同時間的轉(zhuǎn)移概率。

基于以上的假設(shè)，時間序列的動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)可由兩部分組成：①先驗網(wǎng)絡(luò)B0，用于定義初始時間(t=1)狀態(tài)下X的聯(lián)合概率分布；②轉(zhuǎn)移網(wǎng)絡(luò)B→，用于定義變量Xt與Xt+1上的轉(zhuǎn)移概率P(Xt+1|Xt)。上述問題可以用圖1表示。

圖1 動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)示意圖

動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型的聯(lián)合分布概率為

(4)

由于時間因素的引入，可將上述反饋調(diào)控機(jī)制做成圖2中X1,t→X2,t+1→X3,t+2→X1,t+3形式的網(wǎng)絡(luò)，從而解決靜態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)無法處理的環(huán)路問題。同時，動態(tài)貝葉斯能夠依據(jù)時間的先后順序，揭示因果間關(guān)系，構(gòu)建出的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)有更高的準(zhǔn)確度。因此對于生物反饋調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，動態(tài)貝葉斯的還原能力優(yōu)于靜態(tài)貝葉斯。由于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)在網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)過程中，可以有效地結(jié)合先驗知識，從而能夠提高網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的準(zhǔn)確性和運(yùn)算速度，Whrhil和Husmeier等人利用生物學(xué)先驗知識的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，推斷出了更為準(zhǔn)確的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[16]。Akutekwe 等人在構(gòu)建出動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，結(jié)合支持向量回歸方法中的非線性核函數(shù)來推斷基因間的時序關(guān)系，在大腸桿菌和果蠅的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中進(jìn)行驗證，并構(gòu)建出與卵巢癌化療敏感性相關(guān)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，識別出4個與卵巢癌化療有關(guān)的中心調(diào)控基因[17]。

圖2 動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)對反饋調(diào)控

3.隨機(jī)森林回歸的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法

[3]王磊,姚駿.基于HTML5的移動病房WebApp的設(shè)計與實現(xiàn)[J].工業(yè)控制計算機(jī),2017,30(05):143-144+148.

基于回歸的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法，可以將p個基因的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)化為建立p個回歸模型的問題。線性回歸模型不適合描述非線性調(diào)控關(guān)系，而且需要對變量的數(shù)目進(jìn)行限制，而隨機(jī)森林(random forest，RF)回歸則更適合一般性的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建問題[18]。對于每個基因g，首先可以構(gòu)建所有除去基因g本身以外的其他基因?qū)騡影響的回歸模型，則第j個目標(biāo)基因的回歸模型可表示如下型式：

xj=fj(x-j)+εj

(5)

其中x-j=(x1,K,xj-1,xj+1,K,xp)，fj(x-j)為基于樹給出的RF預(yù)測函數(shù)，εj表示誤差項。隨機(jī)森林回歸算法中內(nèi)嵌變量重要性排序機(jī)制，可得到目標(biāo)基因與其轉(zhuǎn)錄因子間調(diào)控關(guān)系的大小，再把所有的調(diào)控關(guān)系合在一起進(jìn)行排序，從而重建整個網(wǎng)絡(luò)。

基于樹集成的回歸方法通過平均多棵樹同時預(yù)測，極大地提高單棵樹的預(yù)測性能。在隨機(jī)森林中，每棵樹的構(gòu)建通過從原始訓(xùn)練集中抽取一個bootstrap樣本得到，在每棵樹的節(jié)點(diǎn)，從輸入基因中選擇k(k∈x-j)個基因作為此節(jié)點(diǎn)的備選分枝變量，然后根據(jù)分枝優(yōu)度準(zhǔn)則選取最優(yōu)分枝。

基于樹方法的隨機(jī)森林回歸，可以給出變量的重要性評分(variable importance measure,VIM)，其值可用方差改變量法計算，即對回歸樹的每個節(jié)點(diǎn)N，計算由于樣本分裂導(dǎo)致的輸出變量方差的總減小量，即

I(N)=#SVar(S)-#StVar(St)-#SfVar(Sf)

(6)

其中，S代表到達(dá)節(jié)點(diǎn)N的樣本含量，St和Sf代表這些樣本在節(jié)點(diǎn)N上分為兩類的樣本含量，即S=St+Sf，Var(·)表示不同數(shù)據(jù)中某變量的方差，#代表一組樣本的數(shù)量。此方法計算的VIM值為某個變量在所有樹中I值的平均值，即

(7)

由于不同基因表達(dá)值的數(shù)量級可能不同，在計算基因間VIM值前需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，以消除不同數(shù)量級的基因表達(dá)值對結(jié)果的影響。最后可以根據(jù)p個RF回歸模型中的VIM值大小，確定其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

4.基于解卷積的網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化算法

在構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的過程中，由于變量間關(guān)聯(lián)的傳遞效應(yīng)，現(xiàn)有的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法有時無法很好地識別出真正的調(diào)控關(guān)系，如在一個真實的網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)1和節(jié)點(diǎn)2間存在強(qiáng)相關(guān)，節(jié)點(diǎn)2和節(jié)點(diǎn)3也存在強(qiáng)相關(guān)，那么節(jié)點(diǎn)1和節(jié)點(diǎn)3間也會存在較高的相關(guān)關(guān)系。即使節(jié)點(diǎn)1和節(jié)點(diǎn)3間并沒有直接的調(diào)控關(guān)系，但是在網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)推斷過程中，節(jié)點(diǎn)1和節(jié)點(diǎn)3也容易被推斷出一條邊來。由于間接邊的存在，兩節(jié)點(diǎn)間的相關(guān)性也可能會被高估。隨著網(wǎng)絡(luò)規(guī)模的擴(kuò)大，這種效應(yīng)會被進(jìn)一步放大，造成推斷出來的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)既包含直接邊，也包含了大量假陽性的間接邊。網(wǎng)絡(luò)解卷積算法可用來解決這一問題。

(8)

由實際數(shù)據(jù)獲得的網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)矩陣Gobs可做如下分解：

(9)

其中U代表特征向量，∑dir代表相應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的特征值的對角矩陣。等式(a)利用網(wǎng)絡(luò)鄰接矩陣的特征值和特征向量分解原理；等式(b)利用泰勒級數(shù)得到。

同樣，對于觀察到的網(wǎng)絡(luò)，可對其直接進(jìn)行特征值和特征向量分解，即

(10)

將上述公式與等式(b)聯(lián)立，可得到關(guān)于特征值的一個等式，即

(11)

(12)

因此，由公式(12)，根據(jù)所求出的觀察到的網(wǎng)絡(luò)矩陣的特征值，可以求出直接相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的特征值，從而還原出直接網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)Gdir。

網(wǎng)絡(luò)解卷積算法假定網(wǎng)絡(luò)的邊權(quán)重滿足2條線性關(guān)系假設(shè)：①間接邊權(quán)重等于直接邊權(quán)重的乘積；②觀察到的邊權(quán)重等于直接邊和間接邊權(quán)重之和。Feizi的研究表明[20]，該算法對于目前的一些網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法都具有不同程度的優(yōu)化作用，在DREAM5數(shù)據(jù)測驗中進(jìn)一步優(yōu)化了由互信息算法，隨機(jī)森林回歸算法所構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使其準(zhǔn)確度更高，挖掘到了更多有用的調(diào)控基因。

結(jié) 語

本文主要介紹了近年新發(fā)展的四種基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建方法。其中基于互信息的方法不需對變量間的關(guān)系做任何假設(shè)，因此能識別各種線性和非線性關(guān)系，但在計算互信息值時需要將數(shù)據(jù)離散化。動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)，能夠處理時間序列的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，依據(jù)時間的先后順序，揭示因果關(guān)系，使得還原的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)更容易解釋。基于隨機(jī)森林回歸的算法，對網(wǎng)絡(luò)的變量個數(shù)不需要限制，通過回歸樹對每個目標(biāo)基因擬合回歸模型，并通過集成樹的多變量分析方法，計算出任意兩個變量的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果相對穩(wěn)健可靠。基于解卷積的網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化算法則能夠在滿足假定條件下，對網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，移除由傳遞效應(yīng)引起的間接邊，準(zhǔn)確地推斷出直接邊的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

實際上，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的推斷方法很多，僅用于DREAM5數(shù)據(jù)驗證平臺上的各種網(wǎng)絡(luò)推斷方法就有30余種。從基因表達(dá)水平的層面上，由于各基因間存在多種非線性調(diào)控關(guān)系，實際中可能需要結(jié)合多種網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法進(jìn)行分析。另外，如何利用適合的方法對不同層次(如基因和蛋白)的多組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，也極具挑戰(zhàn)性。

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(責(zé)任編輯：郭海強(qiáng))

*國家自然科學(xué)基金資助(81473072，81573256)；黑龍江省青年基金資助(QC2015098)

△通信作者：李康,E-mail:likang@ems.hrbmu.edu.cn